Dualer GIP / GLP-1-Rezeptoragonist (Inkretin-Co-Agonist)

Tirzepatide

Andere Bezeichnungen: LY3298176, Mounjaro, Zepbound

Tirzepatid ist ein synthetisches 39-Aminosäuren-Peptid, das auf dem Rückgrat des humanen GIP basiert und gleichzeitig den glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptid-Rezeptor (GIPR) sowie den Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptor (GLP-1R) aktiviert. Zwei α-Aminoisobuttersäure-Substitutionen (Aib₂ und Aib₁₃) blockieren den DPP-4-Abbau, und eine C20-Fettsäure-Disäure ist über einen γGlu-AEEA-AEEA-Linker an Lysin 20 konjugiert, was eine Albuminbindung und eine Halbwertszeit von etwa fünf Tagen ermöglicht. Tirzepatid ist von der FDA und der EMA zugelassen für Typ-2-Diabetes (Mounjaro), das chronische Gewichtsmanagement (Zepbound) und mittelschwere bis schwere obstruktive Schlafapnoe bei Erwachsenen mit Adipositas (Zepbound).

Identität & Chemie

Skeletal chemical structure of tirzepatide (LY3298176), a 39-residue peptide with α-aminoisobutyric-acid substitutions at positions 2 and 13 and a C20 fatty-diacid side chain conjugated to lysine 20 via a γ-glutamate–AEEA–AEEA linker.
Bildquelle: Michael D. Turnbull, via Wikimedia Commons · CC BY-SA 4.0
Aminosäuresequenz
Y-Aib-E-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-Aib-L-D-K-I-A-Q-K(γGlu-AEEA-AEEA-C20 diacid)-A-F-V-Q-W-L-I-A-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂
Summenformel
C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈
Molekulargewicht
4813.53 Da
CAS-Nummer
2023788-19-2
PubChem CID
156588324
DrugBank ID
DB15171
IUPAC-Name
L-Tyrosyl-2-methylalanyl-L-α-glutamylglycyl-L-threonyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-α-aspartyl-L-tyrosyl-L-seryl-L-isoleucyl-2-methylalanyl-L-leucyl-L-α-aspartyl-L-lysyl-L-isoleucyl-L-alanyl-L-glutaminyl-N⁶-[(22S)-22,42-dicarboxy-1,10,19,24-tetraoxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18,23-triazadotetracont-1-yl]-L-lysyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-valyl-L-glutaminyl-L-tryptophyl-L-leucyl-L-isoleucyl-L-alanyl-glycyl-glycyl-L-prolyl-L-seryl-L-seryl-glycyl-L-alanyl-L-prolyl-L-prolyl-L-prolyl-L-serinamide
Löslichkeit
Wasserlöslich; Forschungspräparate werden typischerweise in bakteriostatischem Wasser, sterilem Wasser oder 0,9 % NaCl rekonstituiert. In den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich. Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion liegt in klinischen PK-Studien bei ca. 80 %.
Lagerung
Lyophilisiertes Peptid: −20 °C, vor Licht geschützt. Rekonstituierte Lösungen: 2–8 °C, vor Licht geschützt; begrenzte Stabilität gemäß Analysenzertifikat. Die kommerziellen Mounjaro/Zepbound-Pens werden gemäß FDA-Fachinformation gekühlt aufbewahrt.

Wirkmechanismus

Tirzepatid ist ein einmal wöchentliches synthetisches 39-Aminosäuren-Peptid, das gleichzeitig GIPR und GLP-1R aktiviert; die Bindungsaffinität ist absichtlich zugunsten von GIPR verschoben (Kᵢ ≈ 0,135 nM an GIPR vs. ≈ 4,23 nM an GLP-1R).

Tirzepatid wurde aus dem nativen GIP-Rückgrat von Coskun et al. (2018) entwickelt; zwei α-Aminoisobuttersäure-Substitutionen (Aib an den Positionen 2 und 13) blockieren die DPP-4-vermittelte Proteolyse und stabilisieren die aktive Konformation. Eine C20-Fettsäure-Disäure (1,20-Eicosandisäure) ist über einen γGlu-AEEA-AEEA-Linker an die ε-Aminogruppe von Lysin 20 konjugiert; diese Acylkette bindet Serumalbumin, verlängert die Plasmahalbwertszeit auf etwa fünf Tage und ermöglicht die einmal wöchentliche subkutane Dosierung. Der duale GIPR + GLP-1R-Agonismus führt zu einer glukoseabhängigen Stimulation der Insulinsekretion, einer Suppression der inadäquaten Glukagonfreisetzung, einer verlangsamten Magenentleerung und einer zentralen anorexigenen Signalgebung, die die Kalorienaufnahme und das Körpergewicht reduziert. Die Rezeptorpharmakologie ist absichtlich unausgewogen (stärkere GIPR- als GLP-1R-Aktivität), und am GLP-1R ist das Molekül zugunsten der cAMP-Generierung gegenüber der β-Arrestin-Rekrutierung biased — ein Profil, das die Rezeptordesensibilisierung reduzieren soll, ohne die nachgeschalteten metabolischen Effekte zu beeinträchtigen.

Molekulare Zielstrukturen

  • Glukoseabhängiger insulinotroper Polypeptid-Rezeptor (GIPR) — Vollagonist; Affinität vergleichbar mit nativem GIP
  • Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptor (GLP-1R) — partieller / signal-biased Agonist, ca. 5-fach schwächer als natives GLP-1, mit Bias zugunsten von Gαs / cAMP gegenüber β-Arrestin-Rekrutierung
  • Humanes Serumalbumin — nicht-kovalente Bindung über die C20-Fettsäure-Disäure-Seitenkette

Signalwege

  • Gαs → Adenylylcyclase → cAMP → PKA / Epac in pankreatischen β-Zellen → glukoseabhängige Insulinsekretion
  • Glukoseabhängige Hemmung der Glukagonsekretion aus pankreatischen α-Zellen
  • Verlangsamte Magenentleerung und reduzierte postprandiale Glukoseexkursionen
  • Zentrale Effekte auf hypothalamische Appetitkreisläufe → erhöhte Sättigung und reduzierte Kalorienaufnahme

Forschungsanwendungen

Tirzepatid wurde in einem umfassenden Phase-III-Programm in Typ-2-Diabetes (SURPASS), Adipositas (SURMOUNT), Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (SUMMIT), obstruktiver Schlafapnoe (SURMOUNT-OSA) und MASH (SYNERGY-NASH) evaluiert.

Typ-2-Diabetes (SURPASS-1, Monotherapie vs. Placebo, 40 Wochen)

Phase III

Studien berichten unter Tirzepatid 5 / 10 / 15 mg eine HbA1c-Reduktion von −1,87 % / −1,89 % / −2,07 % gegenüber +0,04 % unter Placebo.

— Rosenstock et al., Lancet 2021;398(10295):143–155

Typ-2-Diabetes (SURPASS-2, vs. Semaglutid 1 mg, 40 Wochen)

Phase III

Tirzepatid war Semaglutid bei der HbA1c-Senkung (geschätzte Behandlungsdifferenz bis zu −0,45 %) und bei der Gewichtsreduktion (−1,9 bis −5,5 kg zusätzlich) überlegen.

— Frías et al., NEJM 2021;385(6):503–515

Adipositas (SURMOUNT-1, 72 Wochen, BMI ≥30 oder ≥27 mit Komorbidität, ohne T2D)

Phase III

Studien berichten eine mittlere Körpergewichtsänderung von −15,0 % (5 mg), −19,5 % (10 mg) und −20,9 % (15 mg) unter Tirzepatid gegenüber −3,1 % unter Placebo.

— Jastreboff et al., NEJM 2022;387(3):205–216

MASH mit F2/F3-Fibrose (SYNERGY-NASH, Phase II, 52 Wochen)

Phase II

Studien berichten eine MASH-Auflösung ohne Fibrose-Verschlechterung bei 51,8 % (5 mg), 62,8 % (10 mg) und 73,3 % (15 mg) unter Tirzepatid gegenüber 13,2 % unter Placebo.

— Loomba et al., NEJM 2024;391(4):299–310

Obstruktive Schlafapnoe + Adipositas (SURMOUNT-OSA, 52 Wochen)

Phase III

Studien berichten eine Veränderung des Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) von −25,3 / −29,3 Ereignissen·h⁻¹ unter Tirzepatid gegenüber −5,3 / −5,5 unter Placebo (Behandlungsdifferenzen −20,0 und −23,8 Ereignisse·h⁻¹).

— Malhotra et al., NEJM 2024;391(13):1193–1205

HFpEF + Adipositas (SUMMIT, mediane Nachbeobachtung 104 Wochen)

Phase III

Studien berichten den kombinierten Endpunkt aus CV-Tod oder verschlechtertem Herzinsuffizienz-Ereignis bei 9,9 % unter Tirzepatid vs. 15,3 % unter Placebo (HR 0,62; 95 %-KI 0,41–0,95; P=0,026).

— Packer et al., NEJM 2024;391(22):2087–2099

Kardiovaskuläre Endpunkte (SURPASS-CVOT, T2D + ASCVD, mediane Nachbeobachtung 4 Jahre)

Phase III

Studien berichten ein primäres 3-Punkt-MACE von 12,2 % unter Tirzepatid vs. 13,1 % unter Dulaglutid (Nicht-Unterlegenheit, P=0,003); MACE-4 mit Tirzepatid reduziert (HR 0,88; 95 %-KI 0,80–0,96).

— Nicholls et al., NEJM 2025;393:2409–2420

Klinischer Status

Regulatorischer Status
Zugelassen. FDA: Mounjaro (Typ-2-Diabetes, Mai 2022); Zepbound (chronisches Gewichtsmanagement, November 2023; mittelschwere bis schwere obstruktive Schlafapnoe bei Adipositas, Dezember 2024). EMA: Mounjaro (Typ-2-Diabetes, September 2022). MHRA (UK): Gewichtsmanagement (November 2023). Health Canada (November 2022) und TGA Australien (Dezember 2022) für Typ-2-Diabetes.
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Höchste Studienphase
Zugelassen (Phase IV / Post-Marketing); Phase III in kardiovaskulären Endpunkten laufend (SURMOUNT-MMO)
Sponsor
Eli Lilly and Company

Schlüsselstudien

  • SURPASS-1: tirzepatide monotherapy vs placebo in type 2 diabetes
    Phase 3
    NCT03954834
  • SURPASS-2: tirzepatide vs semaglutide 1 mg in type 2 diabetes
    Phase 3
    NCT03987919
  • SURPASS-3: tirzepatide vs insulin degludec, add-on to metformin ± SGLT2i
    Phase 3
    NCT03882970
  • SURPASS-5: tirzepatide added to insulin glargine in type 2 diabetes
    Phase 3
    NCT04039503
  • SURPASS-CVOT: tirzepatide vs dulaglutide on MACE in T2D with established ASCVD
    Phase 3
    NCT04255433
  • SURMOUNT-1: tirzepatide for chronic weight management in obesity (no T2D)
    Phase 3
    NCT04184622
  • SURMOUNT-2: tirzepatide for weight management in obesity + type 2 diabetes
    Phase 3
    NCT04657003
  • SUMMIT: tirzepatide in heart failure with preserved ejection fraction and obesity
    Phase 3
    NCT04847557
  • SURMOUNT-OSA: tirzepatide in moderate-to-severe obstructive sleep apnea + obesity
    Phase 3
    NCT05412004
  • SYNERGY-NASH: tirzepatide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (F2/F3 fibrosis)
    Phase 2
    NCT04166773

Sicherheitsprofil

Beobachtet in Forschungsstudien

In den Programmen SURPASS, SURMOUNT, SUMMIT, SURMOUNT-OSA und SYNERGY-NASH war das in Forschungssettings beobachtete Nebenwirkungsprofil von leichten bis mittelschweren gastrointestinalen Ereignissen dominiert, die typischerweise dosisabhängig und während der Dosis-Eskalation am ausgeprägtesten waren. Schwerwiegende Ereignisse waren ungewöhnlich, umfassten jedoch Pankreatitis, Gallenblasenerkrankungen und Hypersensitivitätsreaktionen.

In Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse

  • Übelkeit (bis ~31 % unter 15 mg, gepoolte SURPASS-Daten)
  • Diarrhö (bis ~23 %)
  • Erbrechen (bis ~13 %)
  • Verstopfung (bis ~17 %)
  • Verminderter Appetit (bis ~11 %)
  • Bauchschmerzen / Dyspepsie / Aufstoßen (mehrere Prozent)
  • Reaktionen an der Injektionsstelle (mehrere Prozent)
  • Hypoglykämie (vor allem in Kombination mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

  • Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren — FDA-Boxed-Warning auf Basis von Rattenstudien; humane Relevanz unbekannt; kontraindiziert bei MTC- oder MEN-2-Anamnese
  • Akute Pankreatitis (einschließlich hämorrhagisch / nekrotisierend) — in Studien und Post-Marketing berichtet
  • Gallenblasenerkrankungen (Cholelithiasis, Cholezystitis) — höhere Raten als unter Placebo
  • Hypersensitivitätsreaktionen einschließlich Anaphylaxie und Angioödem
  • Diabetische-Retinopathie-Komplikationen bei Patienten mit vorbestehender Retinopathie
  • Akute Nierenschädigung sekundär zur Dehydratation bei schwerer GI-Symptomatik

Literaturverzeichnis

  1. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab 2018;18:3–14. 2018 .

    DOI: 10.1016/j.molmet.2018.09.009 PMID: 30473097 Quelle ansehen

  2. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021;398(10295):143–155. 2021 .

    DOI: 10.1016/S0140-6736(21)01324-6 PMID: 34186022 Quelle ansehen

  3. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-2). N Engl J Med 2021;385(6):503–515. 2021 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa2107519 PMID: 34170647 Quelle ansehen

  4. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med 2022;387(3):205–216. 2022 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa2206038 PMID: 35658024 Quelle ansehen

  5. Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis (SYNERGY-NASH). N Engl J Med 2024;391(4):299–310. 2024 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa2401943 PMID: 38856224 Quelle ansehen

  6. Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity (SURMOUNT-OSA). N Engl J Med 2024;391(13):1193–1205. 2024 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa2404881 PMID: 38912654 Quelle ansehen

  7. Packer M, Zile MR, Kramer CM, et al. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity (SUMMIT). N Engl J Med 2024;391(22):2087–2099. 2024 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa2410027 PMID: 39555826 Quelle ansehen

  8. Nicholls SJ, Pavo I, Bhatt DL, et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes (SURPASS-CVOT). N Engl J Med 2025;393:2409–2420. 2025 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa2505928 PMID: 41406444 Quelle ansehen

  9. U.S. Food and Drug Administration Mounjaro (tirzepatide) Highlights of Prescribing Information (2025 revision). FDA Drug Label. 2025 .

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Häufige Fragen

Was ist Tirzepatid?
Tirzepatid ist ein einmal wöchentliches synthetisches 39-Aminosäuren-Peptid von Eli Lilly (Laborcode LY3298176; Markennamen Mounjaro für Typ-2-Diabetes und Zepbound für chronisches Gewichtsmanagement und obstruktive Schlafapnoe). Es ist der erste zugelassene duale Agonist der Inkretinrezeptoren GIP und GLP-1.
Wie unterscheidet sich Tirzepatid von Semaglutid?
Semaglutid ist ein selektiver GLP-1-Rezeptoragonist, während Tirzepatid ein dualer GIP- + GLP-1-Rezeptoragonist mit einer Bindungsaffinität ist, die zugunsten von GIPR verschoben ist. In der Head-to-Head-Studie SURPASS-2 bei Typ-2-Diabetes erzielte Tirzepatid über 40 Wochen größere HbA1c-Reduktionen und eine 1,9–5,5 kg zusätzliche Körpergewichtsreduktion gegenüber Semaglutid 1 mg.
Ist Tirzepatid von Zulassungsbehörden zugelassen?
Ja. Die FDA hat Tirzepatid für Typ-2-Diabetes (Mounjaro, Mai 2022), für das chronische Gewichtsmanagement bei Adipositas/Übergewicht mit Komorbidität (Zepbound, November 2023) und für mittelschwere bis schwere obstruktive Schlafapnoe bei Erwachsenen mit Adipositas (Zepbound, Dezember 2024) zugelassen. Die EMA hat Mounjaro für Typ-2-Diabetes im September 2022 zugelassen.
Wie ist die Molekülstruktur von Tirzepatid?
Tirzepatid ist ein einkettiges 39-Aminosäuren-Peptid mit der Summenformel C₂₂₅H₃₄₈N₄₈O₆₈ und einem Molekulargewicht von ca. 4813,5 Da, abgeleitet von der humanen GIP-Sequenz. Es enthält α-Aminoisobuttersäure-Reste an den Positionen 2 und 13 (die die DPP-4-Spaltung blockieren), ein C-terminales Amid sowie eine 1,20-Eicosandisäure (C20-Fettsäure-Disäure), die über einen γGlu-AEEA-AEEA-Linker an die Seitenkette von Lysin 20 gebunden ist, um eine Albuminbindung und eine ~5-tägige Halbwertszeit zu ermöglichen.
Welche Gewichtsreduktion wurde in klinischen Studien beobachtet?
In der 72-wöchigen Phase-III-Studie SURMOUNT-1 bei Erwachsenen mit Adipositas (ohne Diabetes) lag die mittlere Körpergewichtsänderung bei −15,0 % (5 mg), −19,5 % (10 mg) und −20,9 % (15 mg) unter Tirzepatid gegenüber −3,1 % unter Placebo. Nachfolgende SURMOUNT-2/3/4-Studien bestätigten substanzielle Gewichtsreduktionen in benachbarten Populationen.
Welche Hauptnebenwirkungen wurden berichtet?
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind gastrointestinal — Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Verstopfung, verminderter Appetit und Bauchbeschwerden — am ausgeprägtesten während der Dosis-Eskalation und unter 15 mg. Die FDA-Fachinformation enthält eine Boxed-Warning bezüglich Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren in Rattenstudien und listet akute Pankreatitis, Gallenblasenerkrankungen, Hypersensitivitätsreaktionen, akute Nierenschädigung und mögliche diabetische-Retinopathie-Komplikationen auf.

Verwandte Peptide

Semaglutide

≥98%

Langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonist

Zugelassener langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonist, der einmal wöchentlich subkutan oder einmal täglich oral verabreicht wird und in pivotalen Studien zu Typ-2-Diabetes, Adipositas, kardiovaskulärem Risiko, chronischer Nierenerkrankung und MASH untersucht wurde.

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Retatrutide

99.5%

Dreifach-Agonist GLP-1 / GIP / Glukagon

Investigational dreifacher GLP-1/GIP/Glukagon-Rezeptoragonist, der einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird und in klinischen Studien zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes geprüft wird.

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CagriSema

≥98%

Fixkombination Amylin/CTR-Agonist + GLP-1-Rezeptoragonist (Inkretin-Klasse)

Investigative einmal wöchentliche Fixkombination aus Cagrilintid (langwirksamer Amylin/Calcitonin-Rezeptoragonist) und Semaglutid (langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonist) von Novo Nordisk; FDA-Zulassungsantrag im Dezember 2025 eingereicht.

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