Andere Bezeichnungen: NN9535, NNC0113-0217, Ozempic, Wegovy, Rybelsus
Semaglutid ist ein synthetisches 31-Aminosäuren-Peptidanalogon des humanen Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1), das von Novo Nordisk entwickelt und unter den Markennamen Ozempic, Wegovy und Rybelsus zugelassen wurde. Eine Aib-Substitution an Position 8 verleiht Resistenz gegenüber DPP-4, eine Acylierung an Lysin 26 mit einem γGlu-2×OEG-C18-Diacid-Linker ermöglicht reversible Albuminbindung, was eine Eliminationshalbwertszeit von etwa sieben Tagen zur Folge hat. Pivotale Studien (SUSTAIN-6, STEP-1, SELECT, FLOW, PIONEER 6) haben Vorteile bei glykämischer Kontrolle, Gewichtsreduktion, kardiovaskulären Endpunkten, renaler Funktion und MASH gezeigt.
Semaglutid ist ein langwirksamer Agonist des Glucagon-like Peptide-1-Rezeptors (GLP-1R) und ahmt das endogene Inkretin-Signal nach: Es verstärkt die glukoseabhängige Insulinsekretion, hemmt die Glukagonfreisetzung, verlangsamt die Magenentleerung und reduziert den Appetit über zentrale GLP-1R-exprimierende Neuronen.
Semaglutid wurde von Novo Nordisk (Lau et al. 2015) aus nativem GLP-1(7-37) entwickelt, um die schnelle Plasmaclearance des endogenen Hormons (~1–2 Minuten) zu überwinden. Die Substitution von Alanin an Position 8 durch α-Aminoisobuttersäure (Aib) verhindert die DPP-4-Spaltung. Die Acylierung von Lysin 26 mit einem γ-Glu-Spacer und zwei 8-Amino-3,6-dioxaoctanoylsäure (OEG/ADO)-Einheiten, terminiert mit einer C18-Fettsäure-Disäure, ermöglicht eine hochaffine, reversible Bindung an Albumin im Plasma — diese schützt das Peptid vor renaler Filtration und neprilysin-vermittelter Proteolyse. Die Substitution Lys³⁴→Arg verhindert eine off-target-Acylierung während der Synthese. Diese Modifikationen verlängern die Eliminationshalbwertszeit auf etwa 165–184 Stunden (~7 Tage) und unterstützen die einmal wöchentliche subkutane Verabreichung. Rybelsus nutzt zusätzlich die Co-Formulierung mit dem Resorptionsverstärker SNAC (Salcaprozat-Natrium), der den lokalen gastralen pH-Wert vorübergehend erhöht und die transzelluläre Aufnahme fördert; die absolute Bioverfügbarkeit liegt jedoch bei nur ~1 %.
Semaglutid wird in einem umfangreichen klinischen Programm in Typ-2-Diabetes, Adipositas, kardiovaskulärer Prävention, chronischer Nierenerkrankung und MASH evaluiert; pivotale RCTs sind im NEJM publiziert und decken kombinierte Einschlüsse von über 30 000 Teilnehmern ab.
Studien berichten unter einmal wöchentlichem Semaglutid eine HbA1c-Reduktion von ca. −1,1 bis −1,4 % gegenüber Placebo und eine Reduktion des kardiovaskulären Composites (CV-Tod, nicht-tödlicher MI, nicht-tödlicher Schlaganfall) auf 6,6 % vs. 8,9 % (HR 0,74; 95 %-KI 0,58–0,95; n=3297, 104 Wochen).
— Marso et al., NEJM 2016;375(19):1834–1844
Studien berichten unter Semaglutid 2,4 mg eine mittlere Körpergewichtsreduktion von −14,9 % vs. −2,4 % unter Placebo nach 68 Wochen (geschätzte Differenz −12,4 PP); 86,4 % erreichten ≥5 % und 50,5 % ≥15 % Gewichtsverlust (n=1961, ohne Diabetes).
— Wilding et al., NEJM 2021;384(11):989–1002
In SELECT (n=17 604, mittlere Nachbeobachtung 39,8 Monate) wurde der kombinierte MACE-Endpunkt unter Semaglutid 2,4 mg auf 6,5 % vs. 8,0 % unter Placebo reduziert (HR 0,80; 95 %-KI 0,72–0,90) — eine relative Risikoreduktion von 20 %.
— Lincoff et al., NEJM 2023;389(24):2221–2232
Studien berichten unter Semaglutid 1,0 mg eine Reduktion des renalen Composite-Endpunkts (Nierenversagen, ≥50 % anhaltender eGFR-Abfall, Nieren-/CV-Tod) auf 18,7 % vs. 24,0 % (HR 0,76; 95 %-KI 0,66–0,88; n=3533, vorzeitiger Wirksamkeitsabbruch).
— Perkovic et al., NEJM 2024;391(2):109–121
Studien berichten Nicht-Unterlegenheit für den MACE-Composite (HR 0,79; 95 %-KI 0,57–1,11) sowie Reduktionen der Gesamtmortalität (1,4 % vs. 2,8 %; HR 0,51) und des CV-Todes (HR 0,49) bei 3183 T2DM-Patienten mit hohem CV-Risiko.
— Husain et al., NEJM 2019;381(9):841–851
Studien berichten unter Semaglutid 2,4 mg in Woche 72 eine signifikant höhere Rate der MASH-Auflösung ohne Fibrose-Verschlechterung sowie der Fibrose-Verbesserung ohne MASH-Verschlechterung gegenüber Placebo bei biopsiebestätigter MASH (F2–F3); Grundlage der Wegovy-Zulassung für MASH (FDA, August 2025).
— Sanyal et al., ESSENCE-Lesung 2024–2025
Beobachtet in Forschungsstudien
In den Programmen SUSTAIN, STEP, SELECT, FLOW und PIONEER waren die häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse dosisabhängige und vorübergehende gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Verstopfung), in der Regel während der Dosis-Eskalation. Schwerwiegende Befunde umfassen Gallenblasenerkrankungen, Pankreatitis (niedrige absolute Inzidenz), Verschlechterung einer vorbestehenden diabetischen Retinopathie bei rascher HbA1c-Senkung sowie ein nur in Nagern beobachtetes Signal für Schilddrüsen-C-Zell-Tumoren, das eine FDA-Boxed-Warning ausgelöst hat.
Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375(19):1834–1844. 2016 .
Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021;384(11):989–1002. 2021 .
Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med 2023;389(24):2221–2232. 2023 .
Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2024;391(2):109–121. 2024 .
Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;381(9):841–851. 2019 .
Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem 2015;58(18):7370–7380. 2015 .
Knudsen LB, Lau J. The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:155. 2019 .
U.S. Food and Drug Administration Wegovy (semaglutide) Highlights of Prescribing Information (2025 revision). FDA Drug Label. 2025 .
Dreifach-Agonist GLP-1 / GIP / Glukagon
Investigational dreifacher GLP-1/GIP/Glukagon-Rezeptoragonist, der einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird und in klinischen Studien zur Behandlung von Adipositas und Typ-2-Diabetes geprüft wird.
Details ansehenDualer GIP / GLP-1-Rezeptoragonist (Inkretin-Co-Agonist)
Erster zugelassener dualer GIP/GLP-1-Rezeptoragonist (Mounjaro / Zepbound) von Eli Lilly mit einmal wöchentlicher subkutaner Dosierung, untersucht in den Phase-III-Programmen SURPASS, SURMOUNT, SUMMIT, SURMOUNT-OSA und SYNERGY-NASH.
Details ansehenFixkombination Amylin/CTR-Agonist + GLP-1-Rezeptoragonist (Inkretin-Klasse)
Investigative einmal wöchentliche Fixkombination aus Cagrilintid (langwirksamer Amylin/Calcitonin-Rezeptoragonist) und Semaglutid (langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonist) von Novo Nordisk; FDA-Zulassungsantrag im Dezember 2025 eingereicht.
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