Dreifach-Agonist GLP-1 / GIP / Glukagon

Retatrutide

Andere Bezeichnungen: LY3437943, LY-3437943

Retatrutide (LY3437943) ist ein synthetisches, lipidiertes 39-Aminosäuren-Peptid, das gleichzeitig die GLP-1-, GIP- und Glukagon-Rezeptoren aktiviert. Die Dreifach-Agonist-Architektur kombiniert appetithemmende und insulinotrope Inkretineffekte mit glukagonvermittelter Steigerung des basalen Energieverbrauchs. Befindet sich derzeit in der klinischen Phase-3-Entwicklung durch Eli Lilly im Rahmen des TRIUMPH-Programms.

Identität & Chemie

Amino acid sequence diagram of retatrutide (LY3437943), a 39-residue lipidated peptide showing the C20 fatty diacid conjugate at lysine 17.
Bildquelle: Benff, via Wikimedia Commons · CC BY-SA 4.0
Aminosäuresequenz
Y-Aib-Q-G-T-F-T-S-D-Y-S-I-(αMeLeu)-L-D-K-K(γGlu-AEEA-C20-diacid)-A-Q-Aib-A-F-I-E-Y-L-L-E-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂
Summenformel
C₂₂₁H₃₄₂N₄₆O₆₈
Molekulargewicht
4731.41 Da
CAS-Nummer
2381089-83-2
PubChem CID
171390338
IUPAC-Name
L-tyrosyl-2-methylalanyl-L-glutaminylglycyl-L-threonyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-seryl-L-α-aspartyl-L-tyrosyl-L-seryl-L-isoleucyl-2-methyl-L-leucyl-L-leucyl-L-α-aspartyl-L-lysyl-N⁶-(N-(19-carboxy-1-oxononadecyl)-L-γ-glutamyl-2-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)acetyl)-L-lysyl-L-alanyl-L-glutaminyl-2-methylalanyl-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-isoleucyl-L-α-glutamyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-leucyl-L-α-glutamylglycylglycyl-L-prolyl-L-seryl-L-serylglycyl-L-alanyl-L-prolyl-L-prolyl-L-prolyl-L-serinamide
Löslichkeit
Löslich in sterilem oder bakteriostatischem Wasser sowie in 0,9 % NaCl zur Rekonstitution. Die lipophile C20-Seitenkette kann eine kurze Vorbenetzung mit DMSO und anschließende wässrige Verdünnung erforderlich machen. Quantitative Löslichkeitsdaten wurden vom Originator nicht öffentlich bekannt gegeben.
Lagerung
Lyophilisiertes Peptid: −20 °C für kurzfristige Lagerung (1–3 Monate), −80 °C für die Langzeitlagerung. Rekonstituierte Lösung: 2–8 °C, nicht einfrieren, vor Licht schützen.

Wirkmechanismus

Retatrutide ist ein synthetisches Peptid, das gleichzeitig drei metabolische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren engagiert: GLP-1, GIP und Glukagon. Die kombinierte Aktivierung verbindet inkretinvermittelte Appetit- und Glykämiekontrolle mit glukagonvermitteltem Energieverbrauch.

Retatrutide wurde so entwickelt, dass es drei metabolische GPCRs gleichzeitig adressiert; die in vitro-Potenz ist eher in Richtung GIPR verschoben, mit ausgewogener Aktivität an GLP-1R und GCGR. Die kombinierte Aktivierung von GLP-1R und GIPR steuert die glukoseabhängige Insulinsekretion und reduziert die Kalorienaufnahme über zentrale Pfade und verlangsamte Magenentleerung. Die GCGR-Aktivierung soll den basalen Energieverbrauch erhöhen und die hepatische Fettsäureoxidation fördern, was den Gewichtsverlust theoretisch über das hinaus verstärkt, was duale GLP-1/GIP-Agonisten erreichen. Das Molekül enthält 2-Aminoisobuttersäure an den Positionen 2 und 20, um eine Spaltung durch Dipeptidylpeptidase-4 zu blockieren, sowie eine C20-Fettsäure-Disäure, die über einen γ-Glu-AEEA-Spacer an Lysin 17 gebunden ist und eine reversible Albuminbindung zur Unterstützung einer wöchentlichen Halbwertszeit ermöglicht. Kryo-EM-Studien haben Retatrutide gebunden an alle drei Rezeptoren aufgelöst.

Molekulare Zielstrukturen

  • Glucagon-like peptide-1-Rezeptor (GLP-1R)
  • Glukoseabhängiger insulinotroper Polypeptid-Rezeptor (GIPR)
  • Glukagon-Rezeptor (GCGR)

Signalwege

  • Gαs-gekoppelte cAMP/PKA-Signalwege an allen drei Rezeptoren
  • GLP-1R-Aktivierung: glukoseabhängige Insulinsekretion, verzögerte Magenentleerung, zentrale Appetithemmung
  • GIPR-Aktivierung: Insulinsekretion, Modulation des Lipidstoffwechsels in Adipozyten
  • GCGR-Aktivierung: hepatische Glukoseproduktion (durch Inkretine kompensiert), erhöhter basaler Energieverbrauch, Lipolyse, hepatische Fettsäureoxidation
  • Aib-Substitutionen an Position 2 und 20 verleihen DPP-4-Resistenz; C20-Diacid-Lipidierung ermöglicht Albuminbindung und einmal wöchentliche Verabreichung

Forschungsanwendungen

Retatrutide wird in einem umfassenden klinischen Programm in mehreren Indikationen evaluiert, mit publizierten Phase-2-Daten zu Adipositas, Typ-2-Diabetes und MASLD/MASH sowie ersten positiven Phase-3-Ergebnissen aus dem TRIUMPH-Programm.

Adipositas / Gewichtsmanagement (Erwachsene ohne T2D)

Phase II

Studien berichten eine durchschnittliche Körpergewichtsreduktion von −24,2 % nach 48 Wochen unter 12 mg Retatrutide vs. −2,1 % unter Placebo (n = 338).

— Jastreboff et al., NEJM 2023;389(6):514–526

Typ-2-Diabetes mellitus

Phase II

Nach 36 Wochen wurde mit der 12-mg-Dosis eine HbA1c-Reduktion von ca. −2,0 Prozentpunkten und eine Gewichtsreduktion von ca. −16,9 % vom Ausgangswert berichtet (n = 281).

— Rosenstock et al., Lancet 2023;402(10401):529–544

Metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD/MASH)

Phase II

Studien berichten relative Lebersfettreduktionen nach 24 Wochen von −81,4 % (8 mg) und −82,4 % (12 mg) vs. +0,3 % unter Placebo; 86 % der Teilnehmer in der 12-mg-Gruppe erreichten Leberfettwerte < 5 %.

— Sanyal et al., Nat Med 2024;30(7):2037–2048

Adipositas mit Knie-Arthrose (TRIUMPH-4)

Phase III

Nach 68 Wochen erreichten Teilnehmer unter 12 mg Retatrutide einen mittleren Gewichtsverlust von 28,7 %; WOMAC-Schmerzscores fielen um bis zu 4,5 Punkte (~75,8 %). Ein neues Dysästhesie-Signal wurde bei 20,9 % unter 12 mg vs. 0,7 % unter Placebo berichtet.

— Eli Lilly Pressemitteilung, Oktober 2025

Körperzusammensetzung bei Typ-2-Diabetes

Phase II

Studien berichten dosisabhängige Reduktionen der Gesamtfettmasse und des viszeralen Fettgewebes mit größeren absoluten Fett- als Muskelmasseverlusten; Verhältnisse vergleichbar mit lebensstilinduziertem Gewichtsverlust.

— Coskun et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025;13(8):674–684

Präklinische Pharmakologie

preclinical

Studien berichten, dass LY3437943 in Adipositas-Mausmodellen eine anhaltende Gewichtsreduktion und eine verbesserte glykämische Kontrolle bewirkt — zugeschrieben einer GCGR-vermittelten Erhöhung des Energieverbrauchs in Kombination mit inkretingetriebener Hypophagie.

— Coskun et al., Cell Metab 2022;34(9):1234–1247

Klinischer Status

Regulatorischer Status
Investigational. Nicht zugelassen durch FDA, EMA, MHRA oder andere Aufsichtsbehörden (Stand Mai 2026).
Höchste Studienphase
Phase 3 (TRIUMPH-Programm; erstes positives Phase-3-Ergebnis im Oktober 2025 berichtet)
Sponsor
Eli Lilly and Company

Schlüsselstudien

  • Phase 2 trial in adults with obesity (Jastreboff et al. 2023)
    Phase 2
    NCT04881760
  • Phase 2 trial in adults with type 2 diabetes (Rosenstock et al. 2023)
    Phase 2
    NCT04867785
  • TRIUMPH-1: Phase 3 in obesity/overweight without T2D
    Phase 3
    NCT05929066
  • TRIUMPH-2: Phase 3 in obesity/overweight with T2D
    Phase 3
    NCT05929079
  • TRIUMPH-3: Phase 3 in obesity and cardiovascular disease
    Phase 3
    NCT05882045
  • TRIUMPH-4: Phase 3 in obesity/overweight with knee osteoarthritis
    Phase 3
    NCT05931367

Sicherheitsprofil

Beobachtet in Forschungsstudien

Über die Phase-2- und ersten Phase-3-Daten hinweg ist das Sicherheitsprofil weitgehend konsistent mit der Klasse der GLP-1-Rezeptoragonisten — dominiert von dosisabhängigen, meist mild bis moderaten gastrointestinalen Ereignissen — mit zusätzlichen klassenspezifischen Signalen aus der Glukagonrezeptoraktivierung sowie einem kürzlich berichteten Dysästhesie-Signal bei 12 mg in TRIUMPH-4.

In Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse

  • Übelkeit (dosisabhängig; bei höheren Dosen in etwa einem Drittel oder mehr der Teilnehmer berichtet)
  • Diarrhö
  • Erbrechen
  • Verstopfung
  • Verminderter Appetit
  • Reaktionen an der Injektionsstelle

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

  • Vorübergehende Erhöhungen der Herzfrequenz (Spitzenwert um Woche 24, danach abnehmend)
  • Vorübergehende Veränderungen glykämischer Variabilitätsmarker und moderate Blutdruckveränderungen in einigen Subgruppen
  • Dysästhesie (abnormale kutane Empfindung) bei 20,9 % unter 12 mg vs. 0,7 % unter Placebo in TRIUMPH-4 — von Lilly als neues Sicherheitssignal beschrieben, das weiter evaluiert wird
  • Keine schwere Hypoglykämie und keine behandlungsbedingten Todesfälle in publizierten Phase-2-Datensätzen berichtet

Literaturverzeichnis

  1. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med 2023;389(6):514–526. 2023 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa2301972 PMID: 37366315 Quelle ansehen

  2. Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet 2023;402(10401):529–544. 2023 .

    DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01053-X PMID: 37385280 Quelle ansehen

  3. Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med 2024;30(7):2037–2048. 2024 .

    DOI: 10.1038/s41591-024-03018-2 PMID: 38858523 Quelle ansehen

  4. Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab 2022;34(9):1234–1247.e9. 2022 .

    DOI: 10.1016/j.cmet.2022.07.013 PMID: 35985340 Quelle ansehen

  5. Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet 2022;400(10366):1869–1881. 2022 .

    DOI: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5 PMID: 36354040 Quelle ansehen

  6. Coskun T, Sloop KW, Loghin C, et al. Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2025;13(8):674–684. 2025 .

    DOI: 10.1016/S2213-8587(25)00092-0 PMID: 40609566 Quelle ansehen

  7. Eli Lilly and Company Lilly's triple agonist, retatrutide, delivered weight loss of up to an average of 71.2 lbs along with substantial relief from osteoarthritis pain in first successful Phase 3 trial (TRIUMPH-4). Press release, October 2025. 2025 .

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Häufige Fragen

Was ist Retatrutide?
Retatrutide (Entwicklungscode LY3437943) ist ein investigationelles, einmal wöchentlich subkutan verabreichtes Peptid von Eli Lilly, das gleichzeitig die GLP-1-, GIP- und Glukagon-Rezeptoren aktiviert. Es wird derzeit für Adipositas, Typ-2-Diabetes und verwandte metabolische Erkrankungen in Phase-3-Studien evaluiert.
Wie unterscheidet sich Retatrutide von Tirzepatid?
Tirzepatid ist ein dualer GLP-1/GIP-Rezeptoragonist, während Retatrutide eine dritte Aktivität am Glukagon-Rezeptor hinzufügt — was den basalen Energieverbrauch zusätzlich zur inkretingetriebenen Appetitreduktion erhöhen soll. Cross-Trial-Vergleiche (kein direkter Head-to-Head) deuten auf größere mittlere Gewichtsverluste mit Retatrutide bei höheren Dosen hin, allerdings auch auf häufigere gastrointestinale Nebenwirkungen.
Ist Retatrutide zugelassen?
Nein. Stand Mai 2026 ist Retatrutide nicht von der FDA, EMA, MHRA oder anderen großen Aufsichtsbehörden zugelassen und bleibt eine investigationelle Substanz, die ausschließlich in klinischen Studien und in der Forschung verwendet wird.
Wie ist die Molekülstruktur von Retatrutide?
Retatrutide ist ein synthetisches 39-Aminosäuren-Peptid mit der Summenformel C₂₂₁H₃₄₂N₄₆O₆₈ und einem Molekulargewicht von etwa 4731 Da; CAS 2381089-83-2. Es enthält zwei Aib-Reste zur DPP-4-Resistenz und eine C20-Fettsäure-Disäure-Seitenkette an Lysin 17, die eine Albuminbindung und damit eine wöchentliche Dosierung ermöglicht.
Welche Gewichtsreduktion wurde in Retatrutide-Studien beobachtet?
In der Phase-2-Adipositas-Studie betrug der mittlere Körpergewichtsverlust nach 48 Wochen 24,2 % unter 12 mg vs. 2,1 % unter Placebo. In der TRIUMPH-4-Phase-3-Studie bei Adipositas mit Knie-Arthrose erreichte der mittlere Gewichtsverlust 28,7 % nach 68 Wochen unter der 12-mg-Dosis.
Welche Hauptnebenwirkungen wurden in Retatrutide-Studien berichtet?
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind gastrointestinaler Natur — Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Verstopfung — meist mild bis moderat und dosisabhängig. Vorübergehende Erhöhungen der Herzfrequenz wurden ebenfalls berichtet, und das TRIUMPH-4-Ergebnis offenbarte ein Dysästhesie-Signal unter der 12-mg-Dosis, das weiter untersucht wird.

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