Melanocortin-Rezeptor-Agonist (überwiegend MC1R; α-MSH-Analogon)

Afamelanotide

Andere Bezeichnungen: Melanotan I, Melanotan-1, MT-I, [Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH, NDP-α-MSH, NDP-MSH, EPT-1647, CUV1647, Scenesse

Afamelanotid ist ein synthetisches 13-Aminosäuren-Linearpeptid und ein superpotentes Analogon des humanen α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH), gekennzeichnet durch zwei Substitutionen — Norleucin an Position 4 (statt Methionin) und D-Phenylalanin an Position 7 (statt L-Phe) — die seine proteolytische Stabilität und MC1R-Rezeptor-Verweilzeit erheblich verlängern. Über die MC1R-Aktivierung an epidermalen Melanozyten treibt es die cAMP/PKA/MITF-Signalkaskade an und steigert die Synthese von photoprotektivem Eumelanin. Es ist als 16 mg subkutanes Bioresorbierbares-PLGA-Implantat (Scenesse®) für Erwachsene mit erythropoetischer Protoporphyrie (EPP) zugelassen — von der Europäischen Kommission/EMA seit 22. Dezember 2014 (unter außergewöhnlichen Umständen), von der US-FDA seit 8. Oktober 2019 (NDA 210797) und von der australischen TGA seit Oktober 2020 — und ist deutlich von Melanotan II zu unterscheiden, einem nicht zugelassenen Cyclopeptid mit dokumentierten Sicherheitsrisiken bei nicht reguliertem Gebrauch.

Identität & Chemie

Skeletal chemical structure of afamelanotide ([Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH), a 13-residue acetylated and C-terminally amidated linear peptide analogue of α-melanocyte-stimulating hormone with norleucine at position 4 and D-phenylalanine at position 7.
Bildquelle: Anagkai, via Wikimedia Commons · Public Domain (CC0)
Aminosäuresequenz
Ac-S-Y-S-Nle-E-H-d-F-R-W-G-K-P-V-NH₂
Summenformel
C₇₈H₁₁₁N₂₁O₁₉
Molekulargewicht
1646.87 g·mol⁻¹
CAS-Nummer
75921-69-6
PubChem CID
16154396
DrugBank ID
DB04931
IUPAC-Name
N-acetyl-L-seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-α-glutamyl-L-histidyl-D-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valinamide
Löslichkeit
Wasserlöslich; lyophilisiertes Pulver wird typischerweise mit sterilem oder bakteriostatischem Wasser bzw. 0,9 % NaCl rekonstituiert. Klinisch wird die Substanz als bioresorbierbares Poly(lactid-co-glycolid)-Implantat (~1,7 cm × 1,5 mm) mit 16 mg Wirkstoff angewendet.
Lagerung
Lyophilisiertes Peptid bei −20 °C lichtgeschützt lagern. Rekonstituierte Lösungen bei 2–8 °C lichtgeschützt aufbewahren. Das kommerzielle Scenesse®-Implantat wird gemäß SmPC gekühlt gelagert.

Wirkmechanismus

Afamelanotid ist ein superpotenter MC1R-Agonist auf Melanozyten, der die cAMP/PKA/CREB-vermittelte Transkription von MITF antreibt und so Tyrosinase, TRP-1 und TRP-2 hochreguliert; das Ergebnis ist eine verstärkte Bildung von photoprotektivem Eumelanin, das bei EPP einfallendes Licht absorbiert, bevor kutanes Protoporphyrin IX zu reaktiven Sauerstoffspezies angeregt werden kann.

Afamelanotid wurde in den 1980er Jahren an der University of Arizona von Hruby, Hadley, Sawyer und Mitarbeitern synthetisiert; sie ersetzten Methionin-4 des nativen α-MSH(1-13) durch Norleucin (Eliminierung eines oxidationsanfälligen Restes) und invertierten Phenylalanin-7 zur D-Form (Fixierung der aktiven Konformation). Die kombinierten [Nle⁴, D-Phe⁷]-Modifikationen ergeben ein Peptid, das enzymatischem Abbau widersteht, eine verlängerte MC1R-Besetzung aufweist und in der Stimulation der Melanom-Tyrosinase-Aktivität "superpotent" ist (Sawyer 1980; Hadley & Dorr 2006). Die MC1R-Aktivierung koppelt über Gαs an die Adenylylcyclase und generiert cAMP, das die PKA aktiviert und über CREB die Transkription von MITF — dem Master-Regulator der Melanozyten-Differenzierung — antreibt; MITF wiederum induziert die Expression der Enzyme, die L-Tyrosin in Eumelanin umwandeln. Bei erythropoetischer Protoporphyrie, wo eine reduzierte Ferrochelatase-Aktivität dazu führt, dass überschüssiges Protoporphyrin IX (PPIX) in Haut und Plasma akkumuliert und sichtbares/UV-A-Licht absorbiert, absorbiert und streut das unter Afamelanotid-Stimulation gebildete Eumelanin einfallendes Licht, bevor es kutanes PPIX anregen kann; dies reduziert die photochemische Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die für den charakteristischen phototoxischen Schmerz verantwortlich sind (Langendonk 2015).

Molekulare Zielstrukturen

  • MC1R (Melanocortin-1-Rezeptor) — primäres Ziel auf Melanozyten; volle Agonistenwirkung mit ca. 100-fach höherer Potenz als natives α-MSH in Melanom-Tyrosinase-Assays
  • MC3R / MC4R / MC5R — schwächere Aktivität, klinisch relevant für transiente Nebenwirkungen wie Übelkeit und Flush, aber nicht Grundlage der photoprotektiven Indikation
  • Eumelanogenese-Achse (MITF → Tyrosinase / TRP-1 / TRP-2) — nachgeschaltete Hochregulation der eumelanin-synthetisierenden Enzyme in Melanozyten

Signalwege

  • MC1R → Gαs → Adenylylcyclase → ↑ cAMP → PKA → CREB-Phosphorylierung → MITF-Transkription
  • MITF → Hochregulation von Tyrosinase, TRP-1 und TRP-2 → Verschiebung der Melanogenese in Richtung Eumelanin (photoprotektiv) statt Phäomelanin
  • MC1R-Signalisierung moduliert auch antioxidative Antworten, Nukleotid-Exzisionsreparatur (NER) der DNA und proinflammatorische Zytokinfreisetzung — postulierte Begleitmechanismen der klinischen Photoprotektion

Forschungsanwendungen

Afamelanotid wurde in zwei pivotalen Phase-III-RCTs bei EPP (Langendonk 2015, NEJM), in einer 8-jährigen italienisch-schweizerischen Beobachtungsregisterstudie an 115 Patienten (Biolcati 2015, Br J Dermatol) sowie in randomisierten Kombinationsstudien zur Vitiligo-Behandlung mit NB-UVB (Lim 2015, JAMA Dermatology) untersucht. Weitere Phase-II-Programme adressieren polymorphe Lichtdermatose, solare Urtikaria und aktinische Keratose-Prävention bei Organtransplantierten.

Erythropoetische Protoporphyrie — EU-pivotal CUV029 (n=74, 270 Tage)

Phase III

Studien berichten unter 16-mg-Implantaten alle 60 Tage (5 Implantate über 9 Monate) eine mediane schmerzfreie Sonnenexpositionszeit von 6,0 h gegenüber 0,8 h unter Placebo (P = 0,005), bei reduzierter Frequenz phototoxischer Reaktionen und verbesserten DLQI-Werten.

— Langendonk et al., N Engl J Med 2015;373(1):48–59

Erythropoetische Protoporphyrie — US-pivotal CUV039 (n=94, 180 Tage)

Phase III

Studien berichten unter 3 Implantaten über 6 Monate eine mediane schmerzfreie Sonnenexpositionszeit von 69,4 h gegenüber 40,8 h unter Placebo (P = 0,04), mit ähnlichem Sicherheitsprofil wie die EU-Studie.

— Langendonk et al., N Engl J Med 2015;373(1):48–59

Italienisch-schweizerisches Compassionate-Use-Register (n=115, bis zu 8 Jahre Follow-up)

observational

Studien berichten in einer Langzeitkohorte mit insgesamt 1.023 verabreichten Implantaten eine Verbesserung des Lebensqualitäts-Scores von 31 % zu Studienbeginn auf 74 % bei sustained Compliance und niedriger Abbruchrate; das langfristige Sicherheitsprofil deckt sich mit den pivotalen RCTs.

— Biolcati et al., Br J Dermatol 2015;172(6):1601–1612

Generalisierte Vitiligo — Kombination mit NB-UVB (RCT, n=55, 168 Tage)

Phase II

Studien berichten unter monatlichen 16-mg-Implantaten plus NB-UVB eine signifikant überlegene und schnellere Repigmentierung gegenüber NB-UVB-Monotherapie: 48,64 % vs. 33,26 % mittlere Repigmentierungsrate an Tag 168.

— Lim et al., JAMA Dermatology 2015;151(1):42–50

Polymorphe Lichtdermatose (PLE) — Phase III, NCT04704713

Phase III

Studien berichten den Eintritt einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 16-mg-Implantaten bei Erwachsenen mit PLE; primäre Endpunkte sind die Frequenz phototoxischer Reaktionen und die Lebensqualität — mechanistisch wird die induzierte Eumelanogenese als photoprotektive Alternative zur prophylaktischen Phototherapie verstanden.

— ClinicalTrials.gov NCT04704713

Klinischer Status

Regulatorischer Status
Von der Europäischen Kommission / EMA am 22. Dezember 2014 unter außergewöhnlichen Umständen zugelassen (EMEA/H/C/002548, Indikation: Photoprotektion bei erwachsenen EPP-Patienten); von der US-FDA am 8. Oktober 2019 als Scenesse® zur Erhöhung der schmerzfreien Lichtexpositionszeit bei Erwachsenen mit EPP zugelassen (NDA 210797, vertrieben unter REMS mit zertifizierter Kliniksverabreichung); von der australischen TGA am 27. Oktober 2020 zugelassen; in Israel und der Schweiz autorisiert. Eine MHRA-Lizenz nach dem Brexit ist nicht öffentlich gelistet. Im September 2025 erteilte der CHMP eine positive Stellungnahme zur ganzjährigen Anwendung des Scenesse®-Regimes.
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Höchste Studienphase
Phase III zugelassen (EPP, FDA/EMA/TGA); Phase III laufend in PLE (NCT04704713); Phase II in solarer Urtikaria, aktinischer Keratose-Prävention, Vitiligo (Kombination mit NB-UVB) und Akne
Sponsor
Clinuvel Pharmaceuticals Limited (Melbourne, Australien; ehemals Epitan, umbenannt 2006); EU-Zulassungsinhaber: Clinuvel Europe Limited, Dublin. Originator-Peptid [Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH erfunden von Hruby/Hadley/Sawyer/Castrucci an der University of Arizona (1980er Jahre); Lizenzierung über Competitive Technologies.
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Schlüsselstudien

  • EU pivotal: afamelanotide implants every 60 days in adults with EPP (CUV029)
    Phase III
    NCT00979745
  • US pivotal: afamelanotide implants every 60 days in adults with EPP (CUV039)
    Phase III
    NCT01605136
  • Confirmatory long-term safety/efficacy of afamelanotide in EPP
    Phase III
    NCT04053270
  • Afamelanotide implants in adults with polymorphic light eruption
    Phase III
    NCT04704713
  • Pilot study of afamelanotide in solar urticaria
    Phase II
    NCT00859534
  • Afamelanotide for actinic keratosis prevention in organ-transplant recipients
    Phase II
    NCT00829192
  • Afamelanotide + NB-UVB pilot in generalised vitiligo
    Phase II
    NCT01382589
  • Afamelanotide + NB-UVB in non-segmental vitiligo (proof-of-concept)
    Phase II
    NCT01430195
  • Afamelanotide dose-regimen study in moderate acne vulgaris
    Phase II
    NCT04943159

Sicherheitsprofil

Beobachtet in Forschungsstudien

Im Phase-III-EPP-Programm, im Langzeitregister und in der Post-Marketing-Surveillance war das Nebenwirkungsprofil von Afamelanotid in Forschungssettings überwiegend transient mild bis moderat — gastrointestinale und konstitutionelle Symptome in den ersten ~72 Stunden nach Implantation sowie erwartete pigmentäre Effekte (Hautverdunkelung, Epheliden, Verdunkelung melanozytärer Naevi). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren in den pivotalen RCTs nicht statistisch von Placebo unterscheidbar — mit Ausnahme der Implantatstellen-Hyperpigmentierung.

In Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse

  • Übelkeit (sehr häufig, > 10 %)
  • Kopfschmerzen (sehr häufig, > 10 %)
  • Implantatstellen-Reaktionen einschließlich Schmerz, Erythem, Hyperpigmentierung und Hämatom (häufig bis sehr häufig; Hyperpigmentierung an der Implantatstelle bei rund einem Drittel der Patienten berichtet)
  • Müdigkeit / Lethargie / Schläfrigkeit (häufig, 1–10 %)
  • Schwindel und Migräne (häufig, 1–10 %)
  • Rückenschmerzen, Atemwegsinfektionen (häufig, 1–10 %)
  • Hot Flushes, abdominelle Schmerzen, Diarrhoe, Erbrechen (häufig, 1–10 %)
  • Auftreten oder Verdunkelung melanozytärer Naevi, Epheliden, Lentigines (häufig, 1–10 %) — auslösend für die obligatorische dermatologische Überwachung

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

  • Pigmentäre Läsionsüberwachung (Post-Marketing-Risikomanagement): Da Afamelanotid bestehende melanozytäre Naevi verdunkelt, schreiben FDA-PI und EMA-SmPC halbjährliche Ganzkörperfotografie und dermatologische Untersuchung vor; Verabreichung in zertifizierten Kliniken unter REMS; im April 2026 wurden Teile der Post-Marketing-Anforderungen nach Surveillance-Review gelockert
  • Klassen-Vorsicht: Übersichtsarbeiten dokumentieren bei nicht reguliertem Gebrauch von α-MSH-Analoga — überwiegend Melanotan II, gelegentlich illegales Afamelanotid — Berichte über Melanome, dysplastische Naevi, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom und Rhabdomyolyse; diese Berichte stammen NICHT aus klinischer Anwendung des regulierten 16-mg-Implantats und motivieren die strengen EU/US-Verschreibungseinschränkungen
  • Keine arzneimittelbedingte schwerwiegende Hepatotoxizität: LiverTox stuft Afamelanotid mit Likelihood Score E ein (unwahrscheinliche Ursache klinisch manifester Leberverletzung)

Literaturverzeichnis

  1. Sawyer TK, Sanfilippo PJ, Hruby VJ, Engel MH, Heward CB, Burnett JB, Hadley ME [Nle⁴, D-Phe⁷]-α-melanocyte-stimulating hormone: a highly potent α-melanotropin with ultralong biological activity Proc Natl Acad Sci USA 1980;77(10):5754–5758. 1980 .

    DOI: 10.1073/pnas.77.10.5754 PMID: 6777774 Quelle ansehen

  2. Hadley ME, Dorr RT Melanocortin peptide therapeutics: historical milestones, clinical studies and commercialization Peptides 2006;27(4):921–930. 2006 .

    DOI: 10.1016/j.peptides.2005.01.029 PMID: 16412534 Quelle ansehen

  3. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, Bonkovsky HL, Anstey AV, Bissell DM, Bloomer J, Edwards C, Neumann NJ, Parker C, Phillips JD, Lim HW, Hamzavi I, Deybach JC, Kauppinen R, Rhodes LE, Frank J, Murphy GM, Karstens FPJ, Sijbrands EJG, de Rooij FWM, Lebwohl M, Naik H, Goding CR, Wilson JHP, Desnick RJ Afamelanotide for erythropoietic protoporphyria N Engl J Med 2015;373(1):48–59. 2015 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa1411481 PMID: 26132941 Quelle ansehen

  4. Biolcati G, Marchesini E, Sorge F, Barbieri L, Schneider-Yin X, Minder EI Long-term observational study of afamelanotide in 115 patients with erythropoietic protoporphyria Br J Dermatol 2015;172(6):1601–1612. 2015 .

    DOI: 10.1111/bjd.13598 PMID: 25494545 Quelle ansehen

  5. Lim HW, Grimes PE, Agbai O, Hamzavi I, Henderson M, Haddican M, Linkner RV, Lebwohl M Afamelanotide and narrowband UV-B phototherapy for the treatment of vitiligo: a randomized multicenter trial JAMA Dermatology 2015;151(1):42–50. 2015 .

    DOI: 10.1001/jamadermatol.2014.1875 PMID: 25230094 Quelle ansehen

  6. Minder EI, Barman-Aksoezen J, Schneider-Yin X Pharmacokinetics and pharmacodynamics of afamelanotide and its clinical use in treating dermatologic disorders Clin Pharmacokinet 2017;56(8):815–823. 2017 .

    DOI: 10.1007/s40262-016-0501-5 PMID: 28063031 Quelle ansehen

  7. Habbema L, Halk AB, Neumann M, Bergman W Risks of unregulated use of α-melanocyte-stimulating hormone analogues: a review Int J Dermatol 2017;56(10):975–980. 2017 .

    DOI: 10.1111/ijd.13585 PMID: 28266027 Quelle ansehen

  8. U.S. Food and Drug Administration / Clinuvel Inc. SCENESSE® (afamelanotide) implant, for subcutaneous use — Highlights of Prescribing Information (NDA 210797) FDA prescribing information, 2019. 2019 .

    Quelle ansehen

  9. European Medicines Agency Scenesse — EPAR product information (afamelanotide), EMEA/H/C/002548 EMA, marketing authorisation 22 December 2014 (under exceptional circumstances). 2014 .

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  10. National Institutes of Health (LiverTox) Afamelanotide LiverTox: clinical and research information on drug-induced liver injury, 2024 update. 2024 .

    Quelle ansehen

Häufige Fragen

Was ist Afamelanotid?
Afamelanotid (auch bekannt als Melanotan I, NDP-α-MSH oder [Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH; Markenname Scenesse®) ist ein synthetisches 13-Aminosäuren-Linearpeptid, das ein Analogon des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons darstellt. Es bindet primär an den Melanocortin-1-Rezeptor auf Melanozyten, stimuliert die cAMP/PKA/MITF-Signalkaskade und erhöht die Produktion photoprotektiven Eumelanins in der Haut. Es ist als 16-mg-Subkutan-Implantat von FDA, EMA, australischer TGA und der israelischen Gesundheitsbehörde zur Photoprotektion bei Erwachsenen mit erythropoetischer Protoporphyrie zugelassen.
Wie unterscheidet sich Afamelanotid von Melanotan II?
Afamelanotid und Melanotan II sind zwei unterschiedliche Peptide. Afamelanotid ist ein 13-Residuen-lineares [Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH-Analogon, das als Scenesse® von FDA und EMA für EPP zugelassen ist. Melanotan II hingegen ist ein kürzeres, zyklisches 7-Residuen-α-MSH-Analogon mit breiterer Melanocortin-Aktivität (insbesondere stärkerer MC4R-Wirkung, weshalb es bei erektiler Dysfunktion untersucht wurde); Melanotan II ist von keiner großen Aufsichtsbehörde zugelassen, wird ausschließlich auf dem Graumarkt zur kosmetischen Bräunung verkauft und ist in Fallberichten mit Melanomen, dysplastischen Naevi, Rhabdomyolyse und PRES assoziiert worden. Die beiden Peptide dürfen nicht gleichgesetzt werden.
Ist Afamelanotid behördlich zugelassen?
Ja. Die Europäische Kommission/EMA erteilte am 22. Dezember 2014 eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen; die US-FDA am 8. Oktober 2019 (NDA 210797); die australische TGA am 27. Oktober 2020. Zusätzlich liegen Zulassungen in Israel und der Schweiz vor. Indikation in allen Märkten: erwachsene Patienten mit erythropoetischer Protoporphyrie. Vertrieb erfolgt über zertifizierte Kliniken unter Risikomanagementprogrammen.
Was ist erythropoetische Protoporphyrie (EPP)?
EPP ist eine seltene erbliche Photosensitivitätsstörung, die meist durch eine reduzierte Aktivität der Ferrochelatase (Gen FECH) verursacht wird, mit einer kleineren Untergruppe (X-chromosomale Protoporphyrie) durch Gain-of-Function-Varianten in ALAS2. Der Enzymdefekt führt zu einer Akkumulation von Protoporphyrin IX in Erythrozyten, Plasma und Haut. Wenn Licht auf die Haut trifft, wird PPIX photoangeregt und generiert reaktive Sauerstoffspezies, was innerhalb von Minuten brennenden Schmerz, Erythem und Ödem auslöst.
Wie wird Afamelanotid in der klinischen Anwendung verabreicht?
Die zugelassene Formulierung ist ein bioresorbierbares Poly(lactid-co-glycolid)-(PLGA-)Subkutan-Implantat von etwa 1,7 cm × 1,5 mm mit 16 mg Wirkstoff. In zugelassener Anwendung wird ein einzelnes Implantat alle zwei Monate von einer geschulten Fachkraft in einer zertifizierten Klinik in das suprailiakale Subkutangewebe eingesetzt, mit bis zu vier Implantaten pro Kalenderjahr (eine Erweiterung auf ganzjährige Anwendung erhielt im September 2025 eine positive CHMP-Stellungnahme). Das Implantat setzt den Wirkstoff über etwa 5–10 Tage frei; die resultierende eumelanin-vermittelte Photoprotektion hält deutlich länger an.
Welche Nebenwirkungen wurden in Afamelanotid-Studien am häufigsten berichtet?
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Phase-III-EPP-Programm und im italienisch-schweizerischen Langzeitregister waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Implantatstellen-Reaktionen (einschließlich lokaler Hyperpigmentierung), Rückenschmerzen, Schwindel, Hot Flushes, abdominelle Symptome und das Auftreten oder die Verdunkelung melanozytärer Naevi. Die meisten Ereignisse waren mild bis moderat und klangen innerhalb von etwa 72 Stunden nach der Implantation ab. Da Afamelanotid bestehende pigmentierte Läsionen verdunkelt, schreiben die Aufsichtsbehörden eine periodische Ganzkörperfotografie und dermatologische Überwachung zur Melanom-Früherkennung vor.

Verwandte Peptide

PT-141

≥98%

Melanocortin-Rezeptor-Agonist (MC4R-präferent; α-MSH-Analogon)

Synthetisches zyklisches 7-Residuen-α-MSH-Analogon mit präferentieller MC4R-Aktivität; als Vyleesi® von der US-FDA (21. Juni 2019) zur Behandlung der erworbenen, generalisierten hypoaktiven sexuellen Luststörung (HSDD) bei prämenopausalen Frauen zugelassen.

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Thymosin Alpha-1

≥98%

Thymisches Peptidhormon-Analogon / Immunmodulator (Slug: immune-other; pleiotroper TLR2/TLR9-vermittelter Effekt, kein klassischer Einzelrezeptor-Agonist)

Synthetisches 28-Aminosäuren-N-acetyliertes Thymuspeptid (Thymalfasin / Zadaxin); pleiotroper Immunmodulator über TLR2/TLR9 — in 35+ Ländern (Italien, China, Vietnam, Mexiko u.a.) als Zadaxin für chronische Hepatitis B und als Impfadjuvans bei immunkompromittierten Patienten zugelassen, in den USA jedoch nicht — dort liegen lediglich Orphan-Drug-Designationen vor.

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Sermorelin

≥98%

GHRH(1-29)-Rezeptoragonist (Wachstumshormon-Sekretagogum, GRF-Klasse)

Synthetisches GHRH(1-29)-Amid (Geref); kürzestes Fragment des humanen Wachstumshormon-Releasing-Hormons mit voller biologischer Aktivität — historisch von der FDA für pädiatrischen GH-Mangel zugelassen, 2008 vom US-Markt aus kommerziellen Gründen zurückgezogen.

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