Melanocortin-Rezeptor-Agonist (MC4R-präferent; α-MSH-Analogon)

PT-141

Andere Bezeichnungen: Bremelanotide, Vyleesi, BMT-103, PT141

PT-141 (INN Bremelanotid; Markenname Vyleesi®) ist ein synthetisches zyklisches Heptapeptid und Analogon des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH), das an Melanocortin-Rezeptoren agoniert — präferentiell an MC4R, mit geringerer Affinität an MC3R und MC1R. Es entstand bei Palatin Technologies durch gezielte Modifikation des verwandten Tan-Peptids Melanotan-II: durch Ersatz des C-terminalen Amids durch eine freie Carboxylgruppe wurde die melanogene MC1R-Wirkung gedämpft, während die zentrale, MC4R-vermittelte prosexuelle Aktivität erhalten blieb. Es wird als 1,75-mg-Subkutan-Autoinjektor angewendet und ist seit dem 21. Juni 2019 in den USA als Vyleesi® zur Behandlung der erworbenen, generalisierten hypoaktiven sexuellen Luststörung (HSDD) bei prämenopausalen Frauen zugelassen (NDA 210557; Originator: Palatin Technologies; aktueller US-Vermarkter: Cosette Pharmaceuticals). In der EU besteht keine Zulassung.

Identität & Chemie

Skeletal chemical structure of bremelanotide (PT-141): a cyclic 7-residue peptide with an N-acetyl-norleucine cap and a lactam bridge between aspartate-2 and lysine-7, showing the His–D-Phe–Arg–Trp melanocortin core pharmacophore.
Bildquelle: Vaccinationist, via Wikimedia Commons · Public Domain
Aminosäuresequenz
Ac-Nle-cyclo[Asp-His-d-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH
Summenformel
C₅₀H₆₈N₁₄O₁₀
Molekulargewicht
1025.18 g·mol⁻¹
CAS-Nummer
189691-06-3
PubChem CID
9941379
DrugBank ID
DB11653
IUPAC-Name
(3S,6S,9R,12S,15S,23S)-15-[(N-Acetyl-L-norleucyl)amino]-9-benzyl-6-{3-[(diaminomethylidene)amino]propyl}-12-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-1,4,7,10,13,18-hexaazacyclotricosane-23-carboxylic acid
Löslichkeit
Wasserlöslich; in verdünnten wässrigen Puffern löslich. Die zugelassene Vyleesi®-Formulierung ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche wässrige Lösung im vorgefüllten Autoinjektor zur subkutanen Anwendung.
Lagerung
Lyophilisiertes Peptid bei −20 °C lichtgeschützt lagern. Rekonstituierte wässrige Lösungen bei 2–8 °C aufbewahren mit begrenzter Arbeitsstabilität. Der kommerzielle Vyleesi®-Autoinjektor wird gemäß Fachinformation bei Raumtemperatur gelagert.

Wirkmechanismus

Bremelanotid ist ein nicht-selektiver Melanocortin-Rezeptor-Agonist mit präferentieller Aktivität am MC4R, der seine prosexuelle Wirkung über zentralnervöse, MC4R-exprimierende hypothalamisch-limbische Schaltkreise entfaltet — und nicht über die vaskulären Wege, die PDE5-Inhibitoren adressieren.

PT-141 wurde von Palatin Technologies aus dem hautbräunenden Peptid Melanotan-II entwickelt, nachdem in frühen Melanotan-II-Studien serendipitär off-target erektogene und prosexuelle Effekte berichtet worden waren. Der Austausch des C-terminalen Amids gegen eine freie Carboxylgruppe dämpfte die MC1R-getriebene melanogene Potenz, während der für die MC4R-Aktivierung benötigte His–D-Phe–Arg–Trp-Melanocortin-Kern erhalten blieb; die Lactambrücke zwischen Asp² und Lys⁷ stabilisiert die bioaktive Turn-Konformation, und die N-Acetylierung sowie das D-Phe⁴ verleihen Protease-Resistenz (Molinoff 2003). Mechanistisch wirkt Bremelanotid stromaufwärts der dopaminergen und oxytocinergen Schaltkreise, die mit der sexuellen Motivation in Verbindung stehen: in präklinischen Modellen weiblicher Ratten erhöhte systemisches oder intrazerebroventrikuläres Bremelanotid Solizitations- und proceptive Verhaltensweisen, ein Effekt, der durch selektive MC4R-Antagonisten und durch Blockade paraventrikulärer Oxytocin-Rezeptoren abgeschwächt wurde — was einen zentralen, MC4R-vermittelten Mechanismus stützt und nicht einen peripher-vasoaktiven (Pfaus 2007). Auf dieser Grundlage wurde die klinische Entwicklung in der hypoaktiven sexuellen Luststörung (HSDD) verfolgt — einer Lust- und nicht einer Erregungs-/Gefäß-Indikation.

Molekulare Zielstrukturen

  • MC4R (Melanocortin-4-Rezeptor) — primäres zentrales Ziel; Gαs-gekoppelter GPCR, überwiegend in Hypothalamus, Hirnstamm und limbischen Strukturen exprimiert
  • MC3R (Melanocortin-3-Rezeptor) — Agonist mit geringerer Affinität; im Nucleus arcuatus und in limbischen Regionen exprimiert
  • MC1R (Melanocortin-1-Rezeptor) — schwächere Agonistenwirkung; verantwortlich für die fokale Hyperpigmentierung, die bei wiederholter subkutaner Anwendung beobachtet wurde
  • MC5R — minimale bzw. vernachlässigbare berichtete Aktivität

Signalwege

  • MC4R → Gαs → Adenylylcyclase → ↑ cAMP → PKA in hypothalamischen und limbischen Neuronen
  • Nachgeschaltete Modulation dopaminerger Schaltkreise in der medialen präoptischen Region
  • Nachgeschaltete Modulation oxytocinerger Schaltkreise im Nucleus paraventricularis, die in präklinischen Modellen die appetitive Phase der weiblichen Sexualantwort steuern

Forschungsanwendungen

Bremelanotid wurde im Phase-3-Programm RECONNECT (NCT02338960 / NCT02333071, Kingsberg 2019, Obstet Gynecol) bei prämenopausalen Frauen mit HSDD untersucht und in einer 52-wöchigen Open-Label-Erweiterung (Simon 2019) verlängert. Das Phase-2-Programm umfasste eine Dose-Finding-Studie zur subkutanen Anwendung (NCT01382719) sowie ältere intranasale und subkutane Studien zur erektilen Dysfunktion (Diamond 2004; Rosen 2004; Diamond 2005).

HSDD bei prämenopausalen Frauen — RECONNECT-1 / RECONNECT-2 (Phase 3, NCT02338960 / NCT02333071)

Phase III

Studien berichten in zwei identisch konzipierten 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien zur subkutanen Bremelanotid-Selbstanwendung 1,75 mg vs. Placebo statistisch signifikante Verbesserungen beider Co-Primärendpunkte (FSFI-Desire-Domäne und FSDS-DAO-Frage 13) gegenüber Placebo; rund 25 % der mit Bremelanotid behandelten Teilnehmerinnen erreichten einen vorab spezifizierten klinisch bedeutsamen ≥1,2-Punkte-Anstieg im FSFI-D vs. ~17 % unter Placebo.

— Kingsberg et al., Obstet Gynecol 2019;134(5):899–908

HSDD — Open-Label-Langzeitverlängerung (Sicherheit und Dauerhaftigkeit der Wirkung, bis zu 52 weitere Wochen)

Phase III

Studien berichten unter bedarfsabhängiger 1,75-mg-Anwendung über bis zu 52 zusätzliche Wochen ein Sicherheitsprofil (Übelkeit, Flush, Kopfschmerzen) entsprechend der kontrollierten Phase, ohne neue Sicherheitssignale; der Effekt blieb über die Zeit erhalten.

— Simon et al., Obstet Gynecol 2019;134(5):909–917

Weibliche sexuelle Funktionsstörungen — Phase 2 Dose-Finding (NCT01382719)

Phase II

Studien berichten in einer Phase-2-Dosisfindungsstudie subkutaner Bremelanotid-Anwendung bei prämenopausalen Frauen mit FSAD und/oder HSDD ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil, das den Wechsel des Programms vom intranasalen zum subkutanen Verabreichungsweg und vom männlichen ED-Setting zur weiblichen HSDD-Indikation untermauerte.

— ClinicalTrials.gov NCT01382719

Erektile Dysfunktion — frühe intranasale und subkutane Entwicklung

Phase II

Studien berichten unter intranasalem und subkutanem PT-141 dosisabhängige erektogene Aktivität bei gesunden Männern und bei Patienten mit unzureichender Antwort auf PDE5-Inhibitoren; das intranasale Programm wurde anschließend wegen FDA-flagged transienter Blutdruckanstiege eingestellt.

— Diamond et al., Int J Impot Res 2004;16(1):51–59 / Rosen et al., Int J Impot Res 2004;16(2):135–142

Mechanistische Co-Administration mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil)

Phase II

Studien berichten unter Co-Administration niedrig dosierter intranasaler PT-141-Gaben mit Sildenafil bei Männern mit ED eine verstärkte erektile Antwort, was die zentrale (Melanocortin-Agonismus) vs. periphere (PDE5-Hemmung) pharmakologische Orthogonalität der beiden Wirkmechanismen unterstützt.

— Diamond et al., Urology 2005;65(4):755–759

Klinischer Status

Regulatorischer Status
Von der US-FDA am 21. Juni 2019 als Vyleesi® (Bremelanotid 1,75 mg s.c. Autoinjektor; NDA 210557) zur Behandlung der erworbenen, generalisierten hypoaktiven sexuellen Luststörung (HSDD) bei prämenopausalen Frauen zugelassen. Es liegt keine EMA-Marktzulassung vor — die Europarechte-Vereinbarung mit Gedeon Richter wurde im September 2016 beendet, eine spätere EU-Einreichung wurde nicht öffentlich bekannt gemacht. In Kanada ist keine Zulassung publik. Aktueller US-Vermarkter ist Cosette Pharmaceuticals nach Übernahme der Vyleesi®-NDA von Palatin/AMAG (2022–2023).
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Höchste Studienphase
Phase III in den USA zugelassen (HSDD bei prämenopausalen Frauen)
Sponsor
Originator und IP-Halter: Palatin Technologies (Cranbury, NJ). Nordamerikanische Lizenz und Vermarktung 2017 an AMAG Pharmaceuticals; aktueller US-Vermarkter Cosette Pharmaceuticals nach Übertragung der Vyleesi®-NDA 2022–2023.

Schlüsselstudien

  • RECONNECT-1 (Study 301): Phase 3 RCT of subcutaneous bremelanotide in premenopausal women with HSDD, 24-week double-blind plus open-label extension
    Phase III
    NCT02338960
  • RECONNECT-2 (Study 302): Phase 3 RCT of subcutaneous bremelanotide in premenopausal women with HSDD, 24-week double-blind plus open-label extension
    Phase III
    NCT02333071
  • Phase 2 dose-finding study of subcutaneous bremelanotide in premenopausal women with FSAD and/or HSDD
    Phase II
    NCT01382719

Sicherheitsprofil

Beobachtet in Forschungsstudien

Im Phase-3-Programm RECONNECT-1/-2 (Kingsberg 2019) und in der Langzeitverlängerung (Simon 2019) war die subkutane Bremelanotid-Anwendung in Forschungssettings überwiegend mit milden bis moderaten gastrointestinalen und vasomotorischen Ereignissen mit Onset kurz nach der Dosis assoziiert (Übelkeit, Flush, Kopfschmerzen); ein transienter postdosis Blutdruckanstieg motivierte Label-Restriktionen bei unkontrollierter Hypertonie.

In Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse

  • Übelkeit (~40 %; medianer Onset ≈ 30 min, mediane Dauer ≈ 2,4 h)
  • Flush (~20 %)
  • Reaktionen an der Injektionsstelle (~13 %)
  • Kopfschmerzen (~11 %)
  • Erbrechen (~5 %)
  • Fokale Hyperpigmentierung (Gesicht, Brust, Gingiva) bei wiederholter Anwendung — vermittelt durch die residuelle MC1R-Aktivität

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

  • Transienter Blutdruckanstieg (im Mittel ~+6 mmHg systolisch, ~+3 mmHg diastolisch; Peak 2–4 h nach Dosis, Rückkehr zum Ausgangswert nach ~12 h) — die Vyleesi®-Fachinformation kontraindiziert die Anwendung bei unkontrollierter Hypertonie und bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung
  • Fokale Hyperpigmentierung bei rund 1 % der Teilnehmerinnen in den RECONNECT-Studien, mit Risiko zunehmend bei kumulativer Dosierung; nicht zwingend reversibel nach Absetzen
  • Seltene Hypersensitivitätsreaktionen wurden berichtet
  • Dosis-limitierende Restriktion: maximal eine Dosis pro 24 h und höchstens 8 Dosen pro 28 Tage; Absetzen nach 8 Wochen ohne klinisch bedeutsame Verbesserung empfohlen
  • Wechselwirkungen: das Vyleesi®-Label weist auf eine verlangsamte Magenentleerung und reduzierte Resorption oraler Komedikationen — einschließlich Naltrexon — mit empfohlenem zeitlichem Abstand hin

Literaturverzeichnis

  1. Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Simon JA Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials Obstetrics & Gynecology 2019;134(5):899–908. 2019 .

    DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500 PMID: 31599840 Quelle ansehen

  2. Simon JA, Kingsberg SA, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, Lucas J, Clayton AH Long-Term Safety and Efficacy of Bremelanotide for Hypoactive Sexual Desire Disorder Obstetrics & Gynecology 2019;134(5):909–917. 2019 .

    DOI: 10.1097/AOG.0000000000003514 PMID: 31599847 Quelle ansehen

  3. Pfaus J, Giuliano F, Gelez H Bremelanotide: an overview of preclinical CNS effects on female sexual function Journal of Sexual Medicine 2007;4(Suppl 4):269–279. 2007 .

    DOI: 10.1111/j.1743-6109.2007.00610.x PMID: 17958619 Quelle ansehen

  4. Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, Diamond LE, Quon CY PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction Annals of the New York Academy of Sciences 2003;994:96–102. 2003 .

    DOI: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03166.x PMID: 12851303 Quelle ansehen

  5. Diamond LE, Earle DC, Rosen RC, Willett MS, Molinoff PB Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction International Journal of Impotence Research 2004;16(1):51–59. 2004 .

    DOI: 10.1038/sj.ijir.3901139 PMID: 14963471 Quelle ansehen

  6. Rosen RC, Diamond LE, Earle DC, Shadiack AM, Molinoff PB Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra International Journal of Impotence Research 2004;16(2):135–142. 2004 .

    DOI: 10.1038/sj.ijir.3901197 PMID: 14999221 Quelle ansehen

  7. Diamond LE, Earle DC, Garcia WD, Spana C Co-administration of low doses of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, and sildenafil to men with erectile dysfunction results in an enhanced erectile response Urology 2005;65(4):755–759. 2005 .

    DOI: 10.1016/j.urology.2004.10.060 PMID: 15833522 Quelle ansehen

  8. U.S. Food and Drug Administration / AMAG Pharmaceuticals VYLEESI® (bremelanotide injection), for subcutaneous use — Highlights of Prescribing Information (NDA 210557) FDA prescribing information, 2019. 2019 .

    Quelle ansehen

  9. DrugBank Bremelanotide (DB11653) — drug entry DrugBank Online. 2024 .

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Häufige Fragen

Was ist PT-141?
PT-141 ist der Entwicklungscode für Bremelanotid, ein synthetisches zyklisches 7-Residuen-Peptid-Analogon des α-Melanozyten-stimulierenden Hormons (α-MSH) von Palatin Technologies. Unter dem Markennamen Vyleesi® wurde es am 21. Juni 2019 von der US-FDA zur Behandlung der erworbenen, generalisierten hypoaktiven sexuellen Luststörung (HSDD) bei prämenopausalen Frauen zugelassen. Es wird subkutan über einen Autoinjektor angewendet.
Wofür ist Bremelanotid / Vyleesi® zugelassen?
Vyleesi® (Bremelanotid 1,75 mg subkutan) ist in den USA zur Behandlung der erworbenen, generalisierten hypoaktiven sexuellen Luststörung (HSDD) bei prämenopausalen Frauen zugelassen, sofern diese nicht durch eine bestehende körperliche oder psychische Erkrankung, Beziehungsprobleme oder die Wirkung eines anderen Medikaments oder Suchtmittels bedingt ist. Es ist nicht zugelassen für postmenopausale Frauen, für Männer, zur Steigerung der sexuellen Leistung oder für andere Indikationen. In der EU besteht aktuell keine Zulassung.
Worin unterscheidet sich PT-141 von Melanotan-II?
Bremelanotid und Melanotan-II teilen den zyklischen α-MSH-Kern (His–D-Phe–Arg–Trp), aber Bremelanotid ersetzt das C-terminale Amid von Melanotan-II durch eine freie Carboxylsäure. Diese eine Änderung verschiebt die Rezeptorselektivität weg vom MC1R (und reduziert damit — ohne sie zu beseitigen — die melanogene/bräunende Aktivität) hin zu MC4R-vermittelten zentralen Effekten auf die sexuelle Motivation. Eine fokale Hyperpigmentierung wurde dennoch bei wiederholter Bremelanotid-Anwendung berichtet, was die residuale MC1R-Aktivität widerspiegelt.
Welches Dosierungsfenster wurde in den Studien verwendet?
In den Phase-3-Studien RECONNECT-1 / RECONNECT-2 und in der zugelassenen Vyleesi®-Fachinformation wurde die 1,75-mg-Subkutandosis selbst angewendet mindestens 45 Minuten vor erwarteter sexueller Aktivität, bedarfsabhängig, mit maximal einer Dosis pro 24 Stunden und höchstens 8 Dosen pro 28 Tage. Pharmakodynamische Effekte wurden bis ~10 Stunden nach Dosis beobachtet. Die in einigen Backlogs zirkulierende „2–4 Stunden vor sexueller Aktivität"-Formulierung entspricht weder dem Studienprotokoll noch dem FDA-Label, die beide das „≥ 45 min"-Fenster verwenden.
Welche Nebenwirkungen wurden berichtet?
Die häufigsten in Forschungssettings berichteten unerwünschten Ereignisse sind Übelkeit (~40 %), Flush (~20 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (~13 %), Kopfschmerzen (~11 %) und Erbrechen (~5 %). Ein transienter postdosis Blutdruckanstieg (im Mittel +6 mmHg systolisch) und eine fokale Hyperpigmentierung bei wiederholter Anwendung sind im Vyleesi®-Label vermerkt und motivieren Restriktionen bei unkontrollierter Hypertonie sowie eine Begrenzung der kumulativen Dosishäufigkeit.
Warum wurde die frühere intranasale PT-141-Entwicklung bei erektiler Dysfunktion eingestellt?
Das intranasale PT-141-Programm zur männlichen erektilen Dysfunktion wurde Ende der 2000er-Jahre nach FDA-Review aufgrund eines transienten postdosis Blutdruckanstiegs als Sicherheitssignal angehalten. Palatin entwickelte das Molekül anschließend für die subkutane Anwendung neu und richtete die Indikation auf die weibliche HSDD aus, was die Grundlage für die Vyleesi®-Zulassung bildete.

Verwandte Peptide

Afamelanotide

≥98%

Melanocortin-Rezeptor-Agonist (überwiegend MC1R; α-MSH-Analogon)

Synthetisches superpotentes lineares α-MSH-Analogon ([Nle⁴, D-Phe⁷]-α-MSH); MC1R-Agonist, der die kutane Eumelanogenese stimuliert — als Scenesse® zugelassen von FDA (2019), EMA (2014), TGA (2020) zur Photoprotektion bei erythropoetischer Protoporphyrie.

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Thymosin Alpha-1

≥98%

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Sermorelin

≥98%

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Synthetisches GHRH(1-29)-Amid (Geref); kürzestes Fragment des humanen Wachstumshormon-Releasing-Hormons mit voller biologischer Aktivität — historisch von der FDA für pädiatrischen GH-Mangel zugelassen, 2008 vom US-Markt aus kommerziellen Gründen zurückgezogen.

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