GHRH(1-29)-Rezeptoragonist (Wachstumshormon-Sekretagogum, GRF-Klasse)

Sermorelin

Andere Bezeichnungen: Geref, GRF(1-29), GRF(1-29)NH₂, GHRH(1-29), GHRH(1-29)NH₂, sermorelin acetate

Sermorelin ist ein synthetisches 29-Aminosäuren-Peptid, das den N-terminalen Residuen 1–29 des humanen Growth-Hormone-Releasing Hormone (GHRH/GRF(1-44)) entspricht und am C-Terminus amidiert ist. Es ist das kürzeste GHRH-Fragment, das die volle Agonisten-Aktivität des Mutterpeptids am hypophysären GHRH-Rezeptor (GHRHR) beibehält und so die endogene, pulsatile Wachstumshormon-Freisetzung der Somatotrophen stimuliert. Die Verbindung wurde 1997 von der FDA als Geref® (NDA 20-443) für pädiatrischen Wachstumshormon-Mangel zugelassen; der Hersteller EMD Serono nahm das Produkt 2008 freiwillig vom US-Markt — die FDA stellte ausdrücklich fest, dass der Rückzug aus kommerziellen, nicht aus Sicherheits- oder Wirksamkeitsgründen erfolgte (Federal Register 78 FR 14122). Heute ist in den USA kein FDA-zugelassenes Sermorelin-Präparat erhältlich; die Versorgung erfolgt über 503A/503B-Compounding-Apotheken — dies ist keine FDA-Zulassung.

Identität & Chemie

Two-dimensional structural formula of sermorelin, the 29-amino-acid C-terminally amidated peptide GRF(1-29)NH₂ corresponding to residues 1–29 of human growth hormone-releasing hormone.
Bildquelle: Innerstream, via Wikimedia Commons · Public Domain
Aminosäuresequenz
YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSR-NH₂
Summenformel
C₁₄₉H₂₄₆N₄₄O₄₂S
Molekulargewicht
3357.93 Da
CAS-Nummer
86168-78-7
PubChem CID
16132413
DrugBank ID
DB00010
IUPAC-Name
L-Tyrosyl-L-alanyl-L-α-aspartyl-L-alanyl-L-isoleucyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-asparaginyl-L-seryl-L-tyrosyl-L-arginyl-L-lysyl-L-valyl-L-leucyl-glycyl-L-glutaminyl-L-leucyl-L-seryl-L-alanyl-L-arginyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-glutaminyl-L-α-aspartyl-L-isoleucyl-L-methionyl-L-seryl-L-argininamide
Löslichkeit
Wasserlöslich; lyophilisiertes Sermorelinacetat wird klinisch mit bakteriostatischem oder sterilem Wasser für Injektionszwecke zur subkutanen Anwendung rekonstituiert.
Lagerung
Lyophilisiertes Pulver: bei −20 °C lichtgeschützt lagern. Rekonstituierte Lösung: bei 2–8 °C aufbewahren; kurzfristig stabil gemäß den Standards für Apotheken-Rekonstitution. Frier-Tau-Zyklen vermeiden.

Wirkmechanismus

Sermorelin ist ein synthetisches Analogon der Reste 1–29 des humanen GHRH, das den GHRHR auf hypophysären Somatotrophen aktiviert und so die physiologische, pulsatile Freisetzung von endogenem Wachstumshormon (GH) auslöst, während die negative Rückkopplung durch Somatostatin und IGF-1 erhalten bleibt.

Sermorelin (GRF(1-29)NH₂) entspricht den N-terminalen 29 Residuen des nativen 44-Aminosäuren-Hypothalamus-Peptids GHRH und ist das kürzeste Fragment, das die volle intrinsische Agonistenaktivität des Mutterpeptids beibehält (Prakash & Goa, BioDrugs 1999). Nach subkutaner Verabreichung treten Spitzenkonzentrationen im Plasma binnen ~5–20 Minuten auf, doch das Peptid wird rasch inaktiviert — überwiegend durch die Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), die das N-terminale Tyr-Ala-Dipeptid abspaltet und das inaktive GRF(3-29)NH₂ generiert — woraus eine Eliminationshalbwertszeit von etwa 11–12 Minuten resultiert. Trotz dieser kurzen Verweildauer reicht die transiente GHRHR-Aktivierung aus, um einen diskreten GH-Puls zu generieren, dessen pharmakodynamische Wirkung 1–2 Stunden anhält. Da der Reiz pulsatil ist und die Antwort unter endogener IGF-1- und Somatostatin-Rückkopplung bleibt, unterscheidet sich der Mechanismus von Sermorelin grundlegend von rekombinantem humanen Wachstumshormon (Somatropin), das systemisches GH ohne Erhalt der Pulsatilität direkt anhebt, sowie von länger wirksamen GHRH-Analoga wie Tesamorelin (stabilisiertes GHRH(1-44) mit N-terminalem trans-3-Hexenoyl-Schutz) und CJC-1295 (DPP-IV-resistentes GHRH(1-29) mit optionalem Drug-Affinity-Complex/DAC, das die Halbwertszeit von Minuten auf Tage verlängert).

Molekulare Zielstrukturen

  • GHRH-Rezeptor (GHRHR; UniProt Q02643) — Klasse-B-G-Protein-gekoppelter Rezeptor auf hypophysären Somatotrophen; primäres Ziel von Sermorelin
  • Wachstumshormon-Achse (Hypophyse → Leber) — sekundärer Anstieg von endogenem GH und nachgeschaltetem hepatischen IGF-1
  • Keine relevante Aktivität am Ghrelin-/GHS-R1a-Rezeptor (mechanistisch verschieden von GHRP-Sekretagogen wie Ipamorelin oder GHRP-2/-6)

Signalwege

  • GHRHR → Gαs → Adenylylcyclase → ↑ cAMP → PKA → CREB-Phosphorylierung → Hochregulation des GH1-Gens und exozytotische GH-Freisetzung aus Sekretgranula
  • Sekundäre Phospholipase-C / IP₃ / DAG-Komponente moduliert Ca²⁺-Einstrom und somatotrophe Proliferation
  • GH → hepatischer GH-Rezeptor → JAK2/STAT5b → IGF-1-Transkription und systemische anabole/metabolische Wirkung
  • Physiologische Rückkopplung über IGF-1 und Somatostatin bleibt erhalten — pulsatile statt supraphysiologische GH-Profile

Forschungsanwendungen

Sermorelin wurde in einem pivotalen pädiatrischen Phase-III-Programm (Thorner et al. JCEM 1996, Grundlage der Geref-Zulassung 1997), in einer umfassenden BioDrugs-Übersichtsarbeit (Prakash & Goa 1999) sowie in kleinen Phase-II-Studien an älteren Erwachsenen (Khorram 1997; Vittone 1997) untersucht. Die moderne Erwachsenen-Datenbasis ist begrenzt und basiert weitgehend auf Surrogat-Endpunkten.

Pädiatrischer Wachstumshormon-Mangel (pivotale Phase-III-Studie; n = 110, 86 auswertbar)

Phase III

Studien berichten unter Sermorelin 30 µg/kg s.c. abends über bis zu 12 Monaten einen Anstieg der mittleren Wachstumsgeschwindigkeit von 4,1 ± 0,9 cm/Jahr (Baseline) auf 8,0 ± 1,5 cm/Jahr nach 6 Monaten und 7,2 ± 1,3 cm/Jahr nach 12 Monaten; ca. 74 % der Teilnehmer galten nach 6 Monaten als gute Responder. Das Knochenalter schritt proportional zum Längenwachstum fort, ohne ungünstige Veränderungen von Glukose- oder IGF-1-Generierung.

— Thorner et al., J Clin Endocrinol Metab 1996;81(3):1189–1196

Diagnostische Stimulation der hypophysären GH-Reserve

Phase II

Pharmakologische diagnostische Anwendung: Studien berichten, dass intravenöses Sermorelin in einer Dosis von 1 µg/kg bei Personen mit intakter Somatotrophen-Funktion zuverlässig einen messbaren GH-Peak auslöst und weniger falsch-positive Ergebnisse liefert als mehrere alternative Provokationstests (z. B. Insulin-Toleranz, Arginin); allein kann der Test jedoch eine hypothalamische nicht von einer hypophysären Ursache des GH-Mangels unterscheiden.

— Prakash & Goa, BioDrugs 1999;12(2):139–157

Endokrine und körperliche Effekte bei älteren Erwachsenen (RCT, n = 19; 16 Wochen)

Phase II

Studien berichten unter GHRH(1-29)-Analogon 10 µg/kg nächtlich s.c. signifikante Anstiege von nächtlichem integriertem GH, Serum-IGF-1 (P < 0,05) und IGFBP-3 (P < 0,001) binnen 2 Wochen; signifikanter Anstieg der Hautdicke in beiden Geschlechtern und der Magermasse nur bei Männern (+1,26 kg, P < 0,05) bei verbesserter Insulinsensitivität bei Männern. Keine Veränderung der Knochendichte.

— Khorram et al., J Clin Endocrinol Metab 1997;82(5):1472–1479

PK/PD-Pilotstudie an gesunden älteren Männern (n = 11; 6 Wochen)

Phase I

Studien berichten unter 2 mg Sermorelin s.c. nächtlich reproduzierbare nächtliche GH- und IGF-1-Anstiege, jedoch nur ein moderates Körperzusammensetzungs-Signal in dieser kurzen, einarmigen Studie. Die Erwachsenen-Evidenzbasis ist klein und älter als 25 Jahre; Off-Label-/Anti-Aging-Behauptungen werden von der Triscience-Editorial nicht validiert.

— Vittone et al., Metabolism 1997;46(1):89–96

Klinischer Status

Regulatorischer Status
Historisch in den USA als Geref® (NDA 20-443) am 7. Oktober 1997 von der FDA für pädiatrischen Wachstumshormon-Mangel zugelassen; zuvor (1990) als Diagnostikum unter NDA 19-863 zugelassen. EMD Serono teilte der FDA mit Schreiben vom 2. Dezember 2008 die Einstellung von Geref mit; die FDA stellte im Federal Register 78 FR 14122 (4. März 2013) ausdrücklich fest, dass der Rückzug aus kommerziellen / herstellungstechnischen Gründen erfolgte — nicht aus Gründen der Sicherheit oder Wirksamkeit. Aktuell ist in den USA kein FDA-zugelassenes Sermorelin-Präparat im Handel; die Versorgung erfolgt überwiegend über 503A/503B-Compounding-Apotheken (kein Äquivalent zu einer FDA-Zulassung). In der Europäischen Union ist keine zentrale EMA-Zulassung gelistet.
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Höchste Studienphase
Phase III (pädiatrisches Zulassungsprogramm Geref); Erwachsenen-Studien Phase I–II (klein, kurz, surrogat-basiert)
Sponsor
Originator Serono → EMD Serono (US-Tochter; heute Teil von Merck KGaA); historische GHRH-Charakterisierung durch Guillemin/Rivier und Ling/Esch (frühe 1980er Jahre)

Sicherheitsprofil

Beobachtet in Forschungsstudien

In veröffentlichten Studien war Sermorelin im Forschungssetting im Allgemeinen gut verträglich; die häufigsten Ereignisse waren mild, transient und lokal — vor allem Reaktionen an der Injektionsstelle und faziale Flush-Reaktionen. Anti-Sermorelin-Antikörper traten bei einer Untergruppe pädiatrischer Langzeitanwender auf, ohne die Wirksamkeit konsistent zu beeinträchtigen. Langzeitsicherheitsdaten bei gesunden Erwachsenen sind unzureichend.

In Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse

  • Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerz, Rötung, Schwellung, Induration)
  • Transiente faziale Flush-Reaktion
  • Kopfschmerzen
  • Dysgeusie (Geschmacksveränderung), Übelkeit, Erbrechen (häufiger bei intravenöser diagnostischer Dosierung)
  • Pallor, Schwindel (selten)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

  • Anti-Sermorelin-Antikörper bei einem Teil pädiatrischer Patienten unter chronischer Dosierung — in publizierten Serien ohne konsistente Beeinträchtigung der Wachstumsantwort
  • Seltene Hypersensitivitätsreaktionen
  • Theoretische Bedenken bei chronischer, nicht indizierter Anwendung bei Erwachsenen: anhaltende IGF-1-Erhöhung wird epidemiologisch breit mit Risikosignalen der GH/IGF-1-Achse (z. B. Neoplasie, Insulinresistenz) in Verbindung gebracht; spezifische Langzeitdaten zu Sermorelin bei gesunden Erwachsenen fehlen

Literaturverzeichnis

  1. Thorner M, Rochiccioli P, Colle M, Lanes R, Grunt J, Galazka A, Landy H, Eengrand P, Shah S; Geref International Study Group Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. J Clin Endocrinol Metab 1996;81(3):1189–1196. 1996 .

    DOI: 10.1210/jcem.81.3.8772599 PMID: 8772599 Quelle ansehen

  2. Prakash A, Goa KL Sermorelin: a review of its use in the diagnosis and treatment of children with idiopathic growth hormone deficiency. BioDrugs 1999;12(2):139–157. 1999 .

    DOI: 10.2165/00063030-199912020-00007 PMID: 18031173 Quelle ansehen

  3. Khorram O, Laughlin GA, Yen SS Endocrine and metabolic effects of long-term administration of [Nle27]growth hormone-releasing hormone-(1-29)-NH2 in age-advanced men and women. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(5):1472–1479. 1997 .

    DOI: 10.1210/jcem.82.5.3943 PMID: 9141536 Quelle ansehen

  4. Vittone J, Blackman MR, Busby-Whitehead J, Tsiao C, Stewart K, Tobin J, Stevens T, Bellantoni MF, Rogers MA, Baumann G, Roth J, Harman SM, Spencer RGS Effects of single nightly injections of growth hormone-releasing hormone (GHRH 1-29) in healthy elderly men. Metabolism 1997;46(1):89–96. 1997 .

    DOI: 10.1016/S0026-0495(97)90174-8 PMID: 9005976 Quelle ansehen

  5. Walker RF Sermorelin: a better approach to management of adult-onset growth hormone insufficiency? Clin Interv Aging 2006;1(4):307–308. 2006 .

    DOI: 10.2147/ciia.2006.1.4.307 PMID: 18046908 Quelle ansehen

  6. Bongers J, Lambros T, Ahmad M, Heimer EP Kinetics of dipeptidyl peptidase IV proteolysis of growth hormone-releasing factor and analogs. Biochim Biophys Acta 1992;1122(2):147–153. 1992 .

    PMID: 8358376 Quelle ansehen

  7. U.S. Food and Drug Administration Determination That GEREF (Sermorelin Acetate) Injection, 0.5 Milligrams Base/Vial and 1.0 Milligrams Base/Vial, Were Not Withdrawn From Sale for Reasons of Safety or Effectiveness. Federal Register 78(42):14122 (4 March 2013). 2013 .

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Häufige Fragen

Was ist Sermorelin?
Sermorelin ist ein synthetisches 29-Aminosäuren-Peptid, das den Resten 1–29 des humanen Growth-Hormone-Releasing Hormone (GHRH) entspricht und am C-Terminus amidiert ist. Es ist das kürzeste GHRH-Fragment, das die volle biologische Aktivität am GHRH-Rezeptor beibehält. Sermorelin wurde 1997 von der FDA unter dem Markennamen Geref® zur Behandlung des pädiatrischen Wachstumshormon-Mangels zugelassen, bevor es 2008 aus kommerziellen Gründen vom US-Markt zurückgezogen wurde.
Wie unterscheidet sich Sermorelin von rekombinantem Wachstumshormon (Somatropin)?
Rekombinantes humanes Wachstumshormon (Somatropin) ist GH selbst und wird exogen verabreicht — es hebt systemische GH-Spiegel anhaltend (nicht-pulsatil) an, ohne die normale Rückkopplung zu respektieren. Sermorelin stimuliert stattdessen die patienteneigenen hypophysären Somatotrophen über den GHRH-Rezeptor und ruft eine pulsatile, physiologische GH-Freisetzung hervor, die unter endogener Somatostatin- und IGF-1-Rückkopplung bleibt (Walker, Clin Interv Aging 2006).
Wie unterscheidet sich Sermorelin von Tesamorelin oder CJC-1295?
Alle drei sind GHRH-Rezeptor-Agonisten, unterscheiden sich aber in der Pharmakokinetik. Sermorelin ist unmodifiziertes GHRH(1-29) mit einer Halbwertszeit von ~11–12 Minuten aufgrund rascher DPP-IV-Spaltung. Tesamorelin ist ein stabilisiertes GHRH(1-44)-Analogon mit N-terminaler trans-3-Hexenoyl-Modifikation, die die DPP-IV-Spaltung blockiert, und ist FDA-zugelassen für HIV-assoziierte Lipodystrophie. CJC-1295 ist eine DPP-IV-resistente GHRH(1-29)-Variante; mit der optionalen Drug-Affinity-Complex-Modifikation (DAC) bindet es kovalent an Serumalbumin und verlängert die Halbwertszeit von Minuten auf Tage.
Ist Sermorelin zugelassen?
Sermorelin war in den USA von 1997 bis 2008 als Geref® (NDA 20-443) für pädiatrischen GH-Mangel FDA-zugelassen. Der Hersteller EMD Serono stellte das Produkt am 2. Dezember 2008 freiwillig ein; die FDA stellte ausdrücklich fest, dass der Rückzug aus kommerziellen / herstellungstechnischen Gründen erfolgte — nicht aus Gründen der Sicherheit oder Wirksamkeit (Federal Register 78 FR 14122). Aktuell ist in den USA kein FDA-zugelassenes Sermorelin-Präparat erhältlich; die Versorgung über Compounding-Apotheken ist keine FDA-Zulassung. Eine zentrale EMA-Zulassung in der EU ist nicht gelistet.
Wie ist die Molekülstruktur von Sermorelin?
Sermorelin ist ein lineares 29-Aminosäuren-Peptid mit der Sequenz YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSR-NH₂ (C-terminales Amid), Summenformel C₁₄₉H₂₄₆N₄₄O₄₂S und einer molekularen Masse von 3357,93 Da (freie Base; CAS 86168-78-7). Für die Forschung wird die Substanz typischerweise als Acetatsalz (CAS 114466-38-5) bereitgestellt; der katalogisierte Gewichtswert für das Acetat liegt entsprechend dem gebundenen Acetatanteil etwas höher (~3417,99 Da).
Welche Hauptnebenwirkungen wurden in Sermorelin-Studien berichtet?
In den publizierten pädiatrischen Zulassungsstudien und in der diagnostischen Anwendung bei Erwachsenen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse mild und transient: Schmerzen, Rötung oder Schwellung an der Injektionsstelle, faziale Flush-Reaktion, Kopfschmerzen, Geschmacksveränderungen und gelegentlich Übelkeit. Anti-Sermorelin-Antikörper wurden bei einer Minderheit pädiatrischer Langzeitanwender berichtet, ohne die Wachstumsantwort konsistent zu beeinträchtigen. Langzeit-Sicherheitsdaten bei gesunden Erwachsenen sind limitiert.

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