GHRH(1-44)-Rezeptoragonist (Wachstumshormon-Sekretagogum, GRF-Klasse)

Tesamorelin

Andere Bezeichnungen: TH9507, Egrifta, Egrifta SV, Egrifta WR

Tesamorelin ist ein synthetisches 44-Aminosäuren-Peptid, das auf der nativen Sequenz des humanen Growth-Hormone-Releasing Hormone (GHRH/GRF(1-44)) basiert, mit einer (3E)-Hex-3-enoyl-Modifikation an der α-Aminogruppe von Tyr¹. Diese N-terminale Acylierung blockiert den Abbau durch die Dipeptidylpeptidase-IV und verlängert die Plasmahalbwertszeit ausreichend, damit der Wirkstoff am hypophysären GHRH-Rezeptor (GHRHR) auf Somatotrophen die endogene, pulsatile Wachstumshormon-Freisetzung stimuliert. Tesamorelin ist die FDA-zugelassene Wirkstoffsubstanz von Egrifta® (2010), Egrifta SV® (2019) und Egrifta WR® (25. März 2025) zur Reduktion von viszeralem Bauchfett bei HIV-Patienten mit Lipodystrophie. In der Europäischen Union besteht keine Zulassung — Ferrer Internacional zog den Antrag im Juni 2012 nach CHMP-Bedenken zur kardiovaskulären Langzeitsicherheit zurück.

Identität & Chemie

Two-dimensional skeletal structural formula of tesamorelin showing the 44-residue GHRH(1-44) peptide backbone with a trans-3-hexenoyl acyl group conjugated to the α-amino group of the N-terminal tyrosine and a C-terminal leucinamide.
Bildquelle: Vaccinationist, via Wikimedia Commons · Public Domain
Aminosäuresequenz
(trans-3-hexenoyl)-Y-A-D-A-I-F-T-N-S-Y-R-K-V-L-G-Q-L-S-A-R-K-L-L-Q-D-I-M-S-R-Q-Q-G-E-S-N-Q-E-R-G-A-R-A-R-L-NH₂
Summenformel
C₂₂₁H₃₆₆N₇₂O₆₇S
Molekulargewicht
5135.86 Da
CAS-Nummer
218949-48-5
PubChem CID
16137828
DrugBank ID
DB08869
IUPAC-Name
L-Leucinamide, N-((3E)-1-oxo-3-hexenyl)-L-tyrosyl-L-alanyl-L-α-aspartyl-L-alanyl-L-isoleucyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-asparaginyl-L-seryl-L-tyrosyl-L-arginyl-L-lysyl-L-valyl-L-leucyl-glycyl-L-glutaminyl-L-leucyl-L-seryl-L-alanyl-L-arginyl-L-lysyl-L-leucyl-L-leucyl-L-glutaminyl-L-α-aspartyl-L-isoleucyl-L-methionyl-L-seryl-L-arginyl-L-glutaminyl-L-glutaminyl-glycyl-L-α-glutamyl-L-seryl-L-asparaginyl-L-glutaminyl-L-α-glutamyl-L-arginyl-glycyl-L-alanyl-L-arginyl-L-alanyl-L-arginyl-L-leucinamide
Löslichkeit
Lyophilisiertes Tesamorelinacetat wird mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert; Egrifta WR-Vials enthalten 11,6 mg Tesamorelin pro Einzelpatienten-Vial (sieben Tagesdosen à 1,28 mg in 0,16 mL). Das Peptid ist in therapeutischen Konzentrationen frei wasserlöslich; die quantitative Wasserlöslichkeit in mg/mL wird vom Sponsor nicht öffentlich angegeben.
Lagerung
Egrifta SV (F4): Lagerung bei 2–8 °C vor Rekonstitution. Egrifta WR (F8): Lagerung bei kontrollierter Raumtemperatur 20–25 °C vor und nach Rekonstitution; rekonstituiertes Vial bei Raumtemperatur sieben Tage stabil. Forschungsgrad-Lyophilisat: bei −20 °C lichtgeschützt verschlossen; rekonstituierte Aliquots kurzfristig bei 2–8 °C oder langfristig bei −20 °C. Frier-Tau-Zyklen vermeiden.

Wirkmechanismus

Tesamorelin ist ein DPP-IV-resistentes GHRH(1-44)-Analogon, das selektiv den hypophysären GHRH-Rezeptor (GHRHR) auf Somatotrophen aktiviert und so die endogene, pulsatile Wachstumshormon-Sekretion mit nachfolgendem Anstieg von hepatischem IGF-1 stimuliert.

Tesamorelin (TH9507) wurde von Theratechnologies aus dem vollständigen 44-Aminosäuren-Hypothalamus-Peptid GRF(1-44) als N-terminal acyliertes Analogon entwickelt: Eine (3E)-Hex-3-ensäure (trans-3-Hexensäure) ist an die α-Aminogruppe von Tyr¹ konjugiert. Diese Modifikation blockiert sterisch die Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV/CD26) — die Hauptprotease, die natives GHRH binnen ~7 Minuten an der Tyr¹–Ala²-Bindung inaktiviert — und verleiht dem Peptid eine Plasmahalbwertszeit von ca. 26–38 Minuten nach subkutaner Gabe bei einer absoluten Bioverfügbarkeit von ≤4 % (FDA-Klinische-Pharmakologie-Bewertung NDA 22-505). Entscheidend ist, dass Tesamorelin die endogene Somatotrophen-Maschinerie nutzt und nicht — wie rekombinantes humanes Wachstumshormon (rhGH/Somatropin) — exogenes GH zuführt: Die resultierende GH-Ausschüttung bleibt pulsatil und unter physiologischer negativer Rückkopplung durch IGF-1, Somatostatin und freie Fettsäuren, was die supraphysiologischen IGF-1-Exkursionen vermeidet, die frühere rhGH-basierte Regimes bei HIV-Lipodystrophie (z. B. Serostim/Somatropin) erschwerten. In den Phase-III-HIV-Lipodystrophie-Studien führte tägliches subkutanes Tesamorelin 2 mg über 26 Wochen zu einer selektiven Reduktion des viszeralen Fettgewebes (VAT) um ca. 15–18 % ohne wesentliche Veränderung des subkutanen oder peripheren Fettgewebes, mit gleichzeitiger Normalisierung des mittleren IGF-1 in den oberen physiologischen Bereich (ca. +81 % vom Ausgangswert) und Verbesserung von Triglyzeriden und dem Gesamt-/HDL-Cholesterin-Verhältnis.

Molekulare Zielstrukturen

  • GHRH-Rezeptor (GHRHR; UniProt Q02643) — Klasse-B-G-Protein-gekoppelter Rezeptor auf hypophysären Somatotrophen; einziges hochaffines Ziel von Tesamorelin
  • Wachstumshormon-Achse (Hypophyse → Leber) — sekundärer Anstieg von endogenem GH und nachgeschaltetem IGF-1
  • Keine relevante Aktivität am Ghrelin-/GHS-R1a-Rezeptor (mechanistisch verschieden von GHRP-Sekretagogen wie Ipamorelin oder GHRP-2/-6)

Signalwege

  • GHRHR → Gαs → Adenylylcyclase → ↑ cAMP → PKA → CREB-Phosphorylierung → Hochregulation der GH-Genexpression und exozytotische GH-Freisetzung aus Sekretgranula
  • Sekundäre Phospholipase-C / IP₃ / DAG-Komponente moduliert Ca²⁺-Einstrom und somatotrophe Proliferation
  • GH → hepatischer GH-Rezeptor → JAK2/STAT5b → Steigerung der IGF-1-Transkription
  • IGF-1 vermittelt Lipolyse im viszeralen Fettgewebe und anabole Effekte auf die Magermasse, mit physiologischer negativer Rückkopplung über IGF-1, Somatostatin und freie Fettsäuren

Forschungsanwendungen

Tesamorelin wurde in zwei pivotalen Phase-III-RCTs zur HIV-assoziierten Lipodystrophie (Falutz 2007 NEJM, Falutz 2010 JCEM) sowie in unabhängigen akademischen Phase-II-Studien zu Lebersteatose (Stanley 2014 JAMA, Stanley 2019 Lancet HIV) und Kognition (Baker 2012 Arch Neurol) untersucht.

HIV-assoziierte Lipodystrophie / VAT-Reduktion (pivotale Phase-III-RCT; n = 412)

Phase III

Studien berichten unter Tesamorelin 2 mg s.c. täglich über 26 Wochen eine VAT-Reduktion von −15,2 % vs. +5,0 % unter Placebo (P < 0,001), mit Triglyzerid-Senkung um 50 mg/dL und IGF-1-Anstieg um +81,0 %. Subkutanes und peripheres Fett blieben weitgehend unverändert.

— Falutz et al., N Engl J Med 2007;357(23):2359–2370

Gepoolte Phase-III-Analyse mit 26-wöchiger Sicherheitsverlängerung (n = 806)

Phase III

Studien berichten eine VAT-Veränderung von −24 ± 41 cm² unter Tesamorelin vs. +2 ± 35 cm² unter Placebo (Behandlungseffekt ≈ −15,4 %), aufrechterhalten über 52 Wochen, ohne klinisch relevante Veränderung der Nüchternglukose und mit Verbesserung von Rumpffett, Taillenumfang, Lipidprofil und patientenberichtetem Körperbild.

— Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab 2010;95(9):4291–4304

NAFLD bei HIV — VAT- und Leberfett-Reduktion (Phase-II-RCT, ¹H-MRS-quantifiziert; n = 50)

Phase II

Studien berichten über 6 Monate eine VAT-Reduktion von −34 cm² unter Tesamorelin vs. +8 cm² unter Placebo (P = 0,005) und eine Senkung der hepatischen Lipidfraktion um −2,0 % vs. +0,9 % (Nettoeffekt −2,9 %; P = 0,003), bei moderatem HbA1c-Anstieg im Verum-Arm.

— Stanley et al., JAMA 2014;312(4):380–389

NAFLD/NASH bei HIV — biopsiebestätigte Lebereffekte (multizentrische Phase-II-RCT, NCT02196831; n = 61)

Phase II

Studien berichten über 12 Monate eine absolute Reduktion der hepatischen Fettfraktion um −4,1 % (≈ −37 % relativ); 35 % der Tesamorelin-Empfänger erreichten eine Steatose-Auflösung (HFF < 5 %) gegenüber 4 % unter Placebo (P = 0,0069). Fibrose-Progression: 10,5 % vs. 37,5 % unter Placebo (P = 0,044).

— Stanley et al., Lancet HIV 2019;6(12):e821–e830

Kognitive Funktion bei MCI und gesunden älteren Erwachsenen (Phase-II-RCT, SMART, n = 137)

Phase II

Studien berichten unter Tesamorelin 1 mg/Tag über 20 Wochen einen IGF-1-Anstieg um +117 % (im physiologischen Bereich), eine Reduktion des Körperfettanteils um −7,4 % und einen positiven Effekt auf die globale Kognition mit dem stärksten Signal bei Exekutivfunktionen.

— Baker et al., Arch Neurol 2012;69(11):1420–1429

Klinischer Status

Regulatorischer Status
Zugelassen in den USA (FDA): Egrifta (F1, 10. November 2010), Egrifta SV (F4, 2019) und aktuell Egrifta WR (F8, 25. März 2025) zur Reduktion von viszeralem Bauchfett bei HIV-Patienten mit Lipodystrophie. Genehmigt in Kanada (Theratechnologies-Heimatmarkt). Nicht zugelassen in der Europäischen Union — die Zulassungsanwendung wurde am 21. Juni 2012 von Ferrer Internacional zurückgezogen, nachdem der CHMP Bedenken zur kardiovaskulären Langzeitsicherheit geäußert hatte.
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Höchste Studienphase
Zugelassen (Phase IV / Post-Marketing) in den USA und Kanada; in der EU nicht zugelassen
Sponsor
Theratechnologies Inc. (Montreal, Kanada)

Schlüsselstudien

  • TH9507 in Patients With HIV-Associated Lipodystrophy (pivotal Phase III; basis of Falutz et al. NEJM 2007)
    Phase 3
    NCT00123253
  • TH9507 in Patients With HIV-Associated Lipodystrophy (second pivotal Phase III; basis of pooled Falutz 2010 JCEM analysis)
    Phase 3
    NCT00435136
  • TH9507 Extension Study in Patients With HIV-Associated Lipodystrophy (long-term safety extension)
    Phase 3
    NCT00608023
  • Tesamorelin Effects on Liver Fat and Histology in HIV (Mass General; basis of Stanley et al. Lancet HIV 2019)
    Phase 2
    NCT02196831
  • Diabetic Retinopathy in HIV Subjects Treated With EGRIFTA® (FDA-mandated post-marketing safety study)
    Phase 4
    NCT01591902
  • SMART: Somatotrophics, Memory, and Aging Research Trial (cognitive endpoints in MCI and healthy older adults; basis of Baker et al. Arch Neurol 2012)
    Phase 2
    NCT00257712

Sicherheitsprofil

Beobachtet in Forschungsstudien

In den HIV-Lipodystrophie-Phase-III-Studien und Post-Marketing-Erfahrungen war Tesamorelin im Forschungssetting im Allgemeinen gut verträglich; die häufigsten Ereignisse waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Arthralgie und IGF-1-Erhöhung. Klinisch relevante Bedenken betreffen Glukoseintoleranz, Flüssigkeitsretention, anhaltende IGF-1-Erhöhung mit theoretischem Malignomrisiko sowie Hypersensitivitätsreaktionen.

In Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse

  • Arthralgie
  • Reaktionen an der Injektionsstelle (Erythem, Pruritus, Hämorrhagie, Reizung, Schmerz, Schwellung)
  • Schmerzen in den Extremitäten
  • Periphere Ödeme
  • Myalgie
  • Parästhesie / Hypästhesie
  • Hyperglykämie und moderate HbA1c-Erhöhung
  • Kopfschmerzen, Übelkeit
  • Asymptomatische IGF-1-Erhöhung (teils oberhalb der Normgrenze)

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

  • Theoretisch erhöhtes Neoplasie-Risiko durch GH-/IGF-1-Stimulation — kontraindiziert bei aktiver Malignität sowie bei gestörter hypothalamisch-hypophysärer Achse (Hypophysektomie, Hypopituitarismus, Hypophysentumor, Hypophysenoperation, Schädelbestrahlung, Schädeltrauma)
  • Glukoseintoleranz und Diabetes mellitus — periodisches Monitoring von Nüchternglukose und HbA1c empfohlen
  • Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme, Karpaltunnel-ähnliche Symptome)
  • Hypersensitivität / akute systemische allergische Reaktionen, einschließlich Urtikaria und anaphylaxie-ähnlicher Reaktionen (Post-Marketing)
  • Schwangerschaft (FDA-Kategorie X — kontraindiziert)
  • Langzeit-kardiovaskuläre Sicherheit ist nicht etabliert (explizit im FDA-Label Egrifta WR)

Literaturverzeichnis

  1. Falutz J, Allas S, Blot K, et al. Metabolic Effects of a Growth Hormone–Releasing Factor in Patients with HIV. N Engl J Med 2007;357(23):2359–2370. 2007 .

    DOI: 10.1056/NEJMoa072375 PMID: 18057338 Quelle ansehen

  2. Falutz J, Mamputu J-C, Potvin D, et al. Effects of tesamorelin (TH9507), a growth hormone-releasing factor analog, in HIV-infected patients with excess abdominal fat: a pooled analysis of two multicenter, double-blind placebo-controlled phase 3 trials with safety extension data. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(9):4291–4304. 2010 .

    DOI: 10.1210/jc.2010-0490 PMID: 20554713 Quelle ansehen

  3. Falutz J, Potvin D, Mamputu J-C, et al. Effects of tesamorelin, a growth hormone-releasing factor, in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized placebo-controlled trial with a safety extension. J Acquir Immune Defic Syndr 2010;53(3):311–322. 2010 .

    DOI: 10.1097/QAI.0b013e3181cbdaff PMID: 20101189 Quelle ansehen

  4. Stanley TL, Feldpausch MN, Oh J, et al. Effect of Tesamorelin on Visceral Fat and Liver Fat in HIV-Infected Patients With Abdominal Fat Accumulation: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2014;312(4):380–389. 2014 .

    DOI: 10.1001/jama.2014.8334 PMID: 25038354 Quelle ansehen

  5. Stanley TL, Fourman LT, Feldpausch MN, et al. Effects of tesamorelin on non-alcoholic fatty liver disease in HIV: a randomised, double-blind, multicentre trial. Lancet HIV 2019;6(12):e821–e830. 2019 .

    DOI: 10.1016/S2352-3018(19)30338-8 PMID: 31611038 Quelle ansehen

  6. Stanley TL, Falutz J, Marsolais C, et al. Reduction in visceral adiposity is associated with an improved metabolic profile in HIV-infected patients receiving tesamorelin. Clin Infect Dis 2012;54(11):1642–1651. 2012 .

    DOI: 10.1093/cid/cis251 PMID: 22495074 Quelle ansehen

  7. Baker LD, Barsness SM, Borson S, et al. Effects of growth hormone–releasing hormone on cognitive function in adults with mild cognitive impairment and healthy older adults: results of a controlled trial. Arch Neurol 2012;69(11):1420–1429. 2012 .

    DOI: 10.1001/archneurol.2012.1970 PMID: 22869065 Quelle ansehen

  8. U.S. Food and Drug Administration EGRIFTA WR (tesamorelin for injection) — Highlights of Prescribing Information (2025 revision). FDA Drug Label, application 022505. 2025 .

    Quelle ansehen

  9. Theratechnologies Inc. Theratechnologies Receives FDA Approval for EGRIFTA WR™ (Tesamorelin F8) to Treat Excess Visceral Abdominal Fat in Adults with HIV and Lipodystrophy. Press release. 2025 .

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  10. European Medicines Agency Ferrer Internacional, S.A. withdraws its marketing authorisation application for Egrifta (tesamorelin). EMA press release / Q&A. 2012 .

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Häufige Fragen

Was ist Tesamorelin?
Tesamorelin (Entwicklungscode TH9507) ist ein synthetisches 44-Aminosäuren-Analogon des humanen Growth-Hormone-Releasing Hormone (GHRH/GRF(1-44)) mit einer trans-3-Hexenoyl-Modifikation am N-terminalen Tyrosin. Die Acylgruppe blockiert die DPP-IV-vermittelte Inaktivierung und ermöglicht es dem Peptid, den hypophysären GHRH-Rezeptor zu binden und die körpereigene pulsatile Wachstumshormon-Freisetzung zu stimulieren. Es ist der Wirkstoff in Egrifta, Egrifta SV und der aktuellen Egrifta WR-Formulierung von Theratechnologies bei HIV-assoziierter Lipodystrophie.
Wie unterscheidet sich Tesamorelin von rekombinantem Wachstumshormon (rhGH)?
rhGH (Somatropin) führt exogenes GH direkt zu und erzeugt anhaltend supraphysiologische GH- und IGF-1-Spiegel ohne pulsatile Rückkopplung. Tesamorelin wirkt stattdessen vorgeschaltet am hypophysären GHRH-Rezeptor, sodass die Somatotrophen endogenes GH in pulsatiler, physiologisch regulierter Weise unter negativer Rückkopplung durch IGF-1 und Somatostatin freisetzen. In HIV-Lipodystrophie-Studien resultierte daraus eine selektive Viszeralfett-Reduktion mit einem günstigeren Glukosetoleranzprofil als bei früheren hochdosierten rhGH-Regimes.
Ist Tesamorelin zugelassen?
In den USA ja: Die ursprüngliche Egrifta-Formulierung wurde am 10. November 2010 von der FDA zur Reduktion von viszeralem Bauchfett bei HIV-Patienten mit Lipodystrophie zugelassen. Egrifta SV (F4) folgte 2019, und die aktuelle Egrifta WR (F8) — tägliche Injektion mit wöchentlicher Vial-Rekonstitution — wurde am 25. März 2025 zugelassen. In der Europäischen Union ist Tesamorelin nicht zugelassen; Ferrer Internacional zog den Zulassungsantrag im Juni 2012 nach CHMP-Bedenken zur kardiovaskulären Langzeitsicherheit zurück.
Wie ist die Molekülstruktur von Tesamorelin?
Tesamorelin ist ein lineares Peptid aus 44 Aminosäuren — sequenzidentisch mit dem nativen humanen GHRH(1-44)-NH₂ — mit einer (3E)-Hex-3-ensäure-Acylgruppe an der α-Aminogruppe von Tyr¹ und einem Leucinamid am C-Terminus. Die Summenformel der freien Base ist C₂₂₁H₃₆₆N₇₂O₆₇S, das mittlere Molekulargewicht beträgt 5135,86 Da (CAS 218949-48-5; PubChem CID 16137828).
Welche VAT-Reduktion wurde in Tesamorelin-Studien beobachtet?
In der pivotalen Phase-III-Studie im NEJM (Falutz 2007) führte Tesamorelin 2 mg täglich über 26 Wochen zu einer VAT-Reduktion von −15,2 % gegenüber +5,0 % unter Placebo (P < 0,001). Die gepoolte Phase-III-Analyse (Falutz 2010 JCEM, n = 806) berichtete einen Behandlungseffekt von ca. −15,4 % (−24 cm² absolut), aufrechterhalten über 52 Wochen. Die Mass-General-Phase-II-Studie (Stanley 2014 JAMA) berichtete eine absolute VAT-Reduktion von −34 cm² über 6 Monate. Effekte sind nach Absetzen weitgehend reversibel.
Welche Hauptnebenwirkungen wurden in Tesamorelin-Studien beobachtet?
In den Phase-III-HIV-Lipodystrophie-Studien und der Post-Marketing-Erfahrung waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Reaktionen an der Injektionsstelle, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, periphere Ödeme, Myalgie, Parästhesien, Kopfschmerzen sowie asymptomatische IGF-1-Erhöhungen. Weniger häufige, aber klinisch bedeutsame Ereignisse umfassen Hyperglykämie/Glukoseintoleranz, Flüssigkeitsretention und Hypersensitivitätsreaktionen (einschließlich anaphylaxie-ähnlicher Reaktionen).

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Synthetisches GHRH(1-29)-Amid (Geref); kürzestes Fragment des humanen Wachstumshormon-Releasing-Hormons mit voller biologischer Aktivität — historisch von der FDA für pädiatrischen GH-Mangel zugelassen, 2008 vom US-Markt aus kommerziellen Gründen zurückgezogen.

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99.5%

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Semaglutide

≥98%

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Zugelassener langwirksamer GLP-1-Rezeptoragonist, der einmal wöchentlich subkutan oder einmal täglich oral verabreicht wird und in pivotalen Studien zu Typ-2-Diabetes, Adipositas, kardiovaskulärem Risiko, chronischer Nierenerkrankung und MASH untersucht wurde.

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