Andere Bezeichnungen: Mitochondrial Open Reading frame of the 12S rRNA-c, MT-RNR1-derived peptide, MRWQEMGYIFYPRKLR, MDP-1
MOTS-c (Mitochondrial Open Reading frame of the 12S rRNA-c) ist ein natürliches 16-Aminosäure-Peptid (MRWQEMGYIFYPRKLR), das von einem kleinen offenen Leserahmen innerhalb des humanen MT-RNR1-Gens (12S mitochondriale rRNA) auf der mitochondrialen DNA — nicht auf nukleärer DNA (not nuclear DNA) — kodiert wird. Es war das erste Mitglied der Klasse der mitochondrial-abgeleiteten Peptide (MDP), dem eine definierte systemische Stoffwechselrolle zugeschrieben wurde, neben Humanin und SHLP1–6 (beide kodiert auf MT-RNR2 / 16S rRNA). Entdeckt 2015 von Changhan Lee und Pinchas Cohen an der USC Leonard Davis School of Gerontology (Lee 2015, Cell Metabolism, PMID 25738459). Studien berichten, dass MOTS-c über die Folat-/Methionin-Stoffwechsel-Achse intrazelluläres AICAR erhöht und so die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) im Skelettmuskel allosterisch aktiviert; sportphysiologisch ist endogenes MOTS-c im humanen Skelettmuskel nach akuter Belastung um etwa das 12-Fache erhöht (Reynolds 2021, Nat Commun, PMID 33473109 — eine Replikation unabhängig vom Cohen-Discovery-Team-Schwerpunkt-NIH-Grant-Pfad). MOTS-c ist nicht identisch mit CB4211, dem von CohBar Inc. entwickelten stabilisierten synthetischen Analog: CB4211 ist eine strukturell verwandte, aber distinkte Substanz und durchlief eine Phase-1a/1b-NAFLD-Studie (NCT03998514, n = 88, abgeschlossen April 2021); die CB4211-Phase-1-Daten sind nicht direkt übertragbar auf das natürliche Peptid. CohBar setzte die IND-vorbereitende Arbeit 2022 wegen Formulierungsproblemen aus, fusionierte 2023 mit Morphogenesis und firmiert heute als TuHURA Biosciences (NASDAQ: HURA) mit Fokus auf Immuno-Onkologie — das CB4211-NASH-Programm ist effektiv ruhend. MOTS-c ist von der FDA, der EMA oder einer anderen Regulierungsbehörde nicht für eine klinische Indikation zugelassen und steht seit 2024 auf der WADA-Verbotsliste (Klasse S4, AMPK-Aktivatoren). Ausschließlich für Forschungszwecke.
Studien berichten, dass MOTS-c über die Hemmung des Folat-/Methionin-Zyklus intrazelluläres AICAR erhöht und dadurch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) allosterisch aktiviert — primär im Skelettmuskel. Sekundär wird unter metabolischem oder oxidativem Stress eine Translokation aus dem Cytoplasma in den Zellkern beschrieben, wo MOTS-c stress-responsive Transkription moduliert. MOTS-c gilt als retrograder Mitochondrium-zu-Kern-Bioregulator, der zelluläre Bioenergetik mit ganzkörperlicher Glukose-Homöostase koordiniert. Beobachtet in Forschungssettings; ausschließlich für Forschungszwecke.
MOTS-c war das erste Mitglied der MDP-Klasse, dem eine definierte systemische Stoffwechselrolle zugeschrieben wurde. Seine Entdeckung etablierte, dass mtDNA bioaktive Peptide über kleine ORFs innerhalb der rRNA-Gene kodiert — MOTS-c auf MT-RNR1 (12S rRNA) und Humanin sowie SHLP1–6 auf MT-RNR2 (16S rRNA) (Kim/Yen 2021, GeroScience, PMID 32910336). In der initialen Arbeit von Lee et al. 2015 (Cell Metab, PMID 25738459) verhinderte intraperitoneale MOTS-c-Gabe in Mäusen alters- und Hochfett-Diät-induzierte Insulinresistenz und Diät-induzierte Adipositas, mit verbesserter Glukosetoleranz und reduzierter Fettmasse — mechanistisch verortet in einer Skelettmuskel-AMPK-Aktivierung über Hemmung des Folat-/Methionin-Zyklus. Studien berichten, dass MOTS-c unter metabolischem oder oxidativem Stress aus dem Cytoplasma in den Zellkern transloziert, wo es chromatin-assoziierte Faktoren bindet und transkriptionelle Programme in Richtung antioxidativer Abwehr und Stoffwechseladaptation verschiebt (Kim 2018, PMID 29983246). Im Skelettmuskel wirkt MOTS-c als Sport-Mimetikum — endogene Expression steigt nach körperlicher Aktivität und exogene Gabe verbessert metabolische Flexibilität und Laufleistung in Maus-Modellen (Reynolds 2021, PMID 33473109). Wichtige editorielle Eingrenzung: Aussagen zur menschlichen Pharmakologie beruhen überwiegend auf Beobachtungsstudien zu endogenem MOTS-c (Plasma-Spiegel nach Sport, Allel-Varianten); humane Expositionsdaten zu **synthetischem** MOTS-c als Forschungspeptid existieren nicht in peer-reviewter Form, und die einzige in vivo humane Phase-1-Datenbasis stammt von **CB4211**, einem stabilisierten Analog (NCT03998514) und nicht vom natürlichen 16-aa-Peptid. Mechanismus-Aussagen werden daher bewusst hedged formuliert — Studien berichten, beobachtet in Forschungssettings — und niemals als etablierte humane Pharmakologie. Ausschließlich für Forschungszwecke.
Die publizierte Evidenzbasis kombiniert die ursprüngliche In-vivo-Maus-Arbeit zu Insulinresistenz und Glukosehomöostase (Lee 2015), unabhängige Sportphysiologie-Replikation am Menschen (Reynolds 2021, Auckland / USC), eine Asian-spezifische Allel-Studie (Zempo / Fuku 2021), eine MDP-Übersichtsarbeit (Kim/Yen 2021) und eine NAFLD-Phase-1-Studie zum **stabilisierten Analog CB4211** (NCT03998514, CohBar) — keine Phase-1/2/3-Studie des **natürlichen 16-aa-Peptids** ist abgeschlossen. Beobachtet in Forschungssettings.
Studien berichten, dass intraperitoneale MOTS-c-Gabe in Mäusen alters- und Hochfett-Diät-induzierte Insulinresistenz und Diät-induzierte Adipositas verhinderte, mit verbesserter Glukosetoleranz und reduzierter Fettmasse nach Hochfett-Fütterung. Mechanismus: Skelettmuskel-AMPK-Aktivierung und Hemmung des Folat-Zyklus.
— Lee et al. 2015, Cell Metab 21(3):443–454 (PMID 25738459)
Studien berichten, dass das endogene Skelettmuskel-MOTS-c bei jungen Männern nach akuter Belastung um nahezu das 12-Fache anstieg und vier Stunden nach Belastung weiterhin teilweise erhöht blieb; das zirkulierende Plasma-MOTS-c stieg während und nach körperlicher Aktivität um etwa 50 %. In alternden Mäusen (~22 Monate, vergleichbar mit Menschen 65+) verdoppelte exogenes MOTS-c die Laufbandlauf-Kapazität annähernd. Beobachtet in Forschungssettings.
— Reynolds et al. 2021, Nat Commun 12:470 (PMID 33473109)
Studien berichten in einer Meta-Analyse von drei japanischen Kohorten (J-MICC, MEC, TMM; Gesamt-n = 27 527) bei männlichen — nicht weiblichen — C-Allel-Trägern der K14Q-Allel-Variante eine höhere Prävalenz von Typ-2-Diabetes; die Assoziation konzentrierte sich auf Männer im niedrigsten Tertil körperlicher Aktivität (kinesio-genomische Interaktion, populationsgenetischer Befund). In vivo reproduzierte die K14Q-Allel-Variante die wildtypischen Gewichtsverlust- und Glukosetoleranz-Effekte in hochfett-gefütterten männlichen Mäusen nicht (Allel-Variante-spezifischer Verlust der Funktion, kein Nebenwirkungsbefund einer MOTS-c-Gabe). Diese Beobachtung ist ein populationsgenetisches Risikosignal, NICHT ein Nebenwirkungsbefund einer MOTS-c-Anwendung.
— Zempo / Fuku et al. 2021, Aging (Albany NY) 13(2):1692–1717 (PMID 33468709)
Studien berichten, dass die Klasse der mitochondrial-abgeleiteten Peptide — MOTS-c, Humanin und SHLP1–6 — im Plasma altersabhängig abnimmt und ihre Gabe in Nagetiermodellen mit erweiterten Healthspan-Markern assoziiert wurde. Direkte Belege für eine Lebensspannen-Verlängerung durch MOTS-c bei Säugetieren bleiben begrenzt und werden in der Literatur vorsichtig diskutiert. Beobachtet in Forschungssettings.
— Kim/Yen et al. 2021, GeroScience 43(3):1113–1121 (PMID 32910336); Miller et al. 2022, JCI 132(9):e158449
WICHTIGE EDITORIELLE UNTERSCHEIDUNG: CB4211 ist ein **stabilisiertes synthetisches Analog**, **strukturell distinkt** vom natürlichen 16-aa-MOTS-c. Studien berichten in der Phase-1b-Portion (20 adipöse Patientinnen und Patienten mit NAFLD, 25 mg subkutan einmal täglich über 4 Wochen) signifikante Reduktionen von ALT und AST, eine signifikante Glukose-Senkung und einen Trend zu niedrigerem Körpergewicht versus Placebo; ungefähr 36 % der CB4211-behandelten Personen zeigten eine ≥30-prozentige relative Leberfett-Reduktion. CohBar setzte die IND-vorbereitende Arbeit 2022 wegen Formulierungsproblemen aus; das CB4211-NASH-Programm ist nach der TuHURA-Pivotierung 2023 effektiv ruhend. Diese Daten sind **nicht** auf das natürliche Peptid übertragbar.
— CohBar topline release, 10. Aug 2021; AASLD 2021 Poster LB5; ClinicalTrials.gov NCT03998514
Beobachtet in Forschungsstudien
Studien berichten, dass das stabilisierte Analog **CB4211** in der Phase-1a/1b-Studie (NCT03998514) den primären Sicherheitsendpunkt erreichte — gut verträglich, keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Wichtiger Vorbehalt: CB4211 ist nicht identisch mit dem natürlichen 16-aa-MOTS-c; der Sicherheitsdatensatz lässt sich nicht direkt auf das natürliche Peptid übertragen, das von Forschungschemikalien-Anbietern verkauft wird. Langzeit-Humanexpositionsdaten zur synthetischen Verabreichung der natürlichen Sequenz von MOTS-c sind nicht publiziert. Beobachtet in Forschungssettings; ausschließlich für Forschungszwecke.
Lee C, Zeng J, Drew BG, Sallam T, Martin-Montalvo A, Wan J, Kim S-J, Mehta H, Hevener AL, de Cabo R, Cohen P The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance Cell Metabolism 2015;21(3):443–454. 2015 .
Reynolds JC, Lai RW, Woodhead JST, Joly JH, Mitchell CJ, Cameron-Smith D, Lu R, Cohen P, Graham NA, Benayoun BA, Merry TL, Lee C MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis Nature Communications 2021;12:470. 2021 .
Zempo H, Kim S-J, Fuku N, Nishida Y, Higaki Y, Wan J, Yen K, Miller B, Vicinanza R, Miyamoto-Mikami E, Kumagai H, Naito H, Xiao J, Mehta HH, Lee C, Hara M, Patel YM, Setiawan VW, Moore TM, Hevener AL, Sutoh Y, Shimizu A, Kojima K, Kinoshita K, Tanaka K, Cohen P A pro-diabetogenic mtDNA polymorphism in the mitochondrial-derived peptide, MOTS-c (m.1382A>C, K14Q variant) Aging (Albany NY) 2021;13(2):1692–1717. 2021 .
Kim KH, Son JM, Benayoun BA, Lee C The mitochondrial-encoded peptide MOTS-c translocates to the nucleus to regulate nuclear gene expression in response to metabolic stress Cell Metabolism 2018;28(3):516–524.e7. 2018 .
Kim S-J, Miller B, Kumagai H, Silverstein AR, Flores M, Yen K Mitochondrial-derived peptides in aging and age-related diseases GeroScience 2021;43(3):1113–1121. 2021 .
Kim S-J, Mehta HH, Wan J, Kuehnemann C, Chen J, Hu J-F, Hoffman AR, Cohen P The mitochondrial-derived peptide MOTS-c is a regulator of plasma metabolites and enhances insulin sensitivity Physiological Reports 2019;7(13):e14171. 2019 .
Miller B, Kim S-J, Mehta HH, Cao K, Kumagai H, Thumaty N, Leelaprachakul N, Braniff RG, Jiao H, Vaughan J, Diedrich J, Saghatelian A, Arpawong TE, Crimmins EM, Ertekin-Taner N, Tanaka T, Bandinelli S, Ferrucci L, Kennedy BK, Cohen P, Yen K Mitochondria-derived peptides in aging and healthspan The Journal of Clinical Investigation 2022;132(9):e158449. 2022 .
CohBar, Inc. Topline Phase 1a/1b results for CB4211 (a stabilized MOTS-c analog) in NASH and obesity (NCT03998514) — press release, 10 August 2021 GlobeNewswire / corporate communication. 2021 .
Synthetisches Pineal-Tetrapeptid (AEDG, Bioregulator-Klasse — Mitochondrien-/Langlebigkeitsforschung)
Synthetisches Tetrapeptid Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG), modelliert auf der aktiven Fraktion des bovinen Pineal-Extrakts Epithalamin. In-vitro-Telomerase-Befunde wurden 2025 unabhängig repliziert; humane Daten beschränken sich auf kleine, einzentrige offene Beobachtungsstudien aus einer einzigen Forschungsgruppe. Ausschließlich für Forschungszwecke; nicht von FDA oder EMA zugelassen.
Details ansehenDualer GIP / GLP-1-Rezeptoragonist (Inkretin-Co-Agonist)
Erster zugelassener dualer GIP/GLP-1-Rezeptoragonist (Mounjaro / Zepbound) von Eli Lilly mit einmal wöchentlicher subkutaner Dosierung, untersucht in den Phase-III-Programmen SURPASS, SURMOUNT, SUMMIT, SURMOUNT-OSA und SYNERGY-NASH.
Details ansehenThymisches Peptidhormon-Analogon / Immunmodulator (Slug: immune-other; pleiotroper TLR2/TLR9-vermittelter Effekt, kein klassischer Einzelrezeptor-Agonist)
Synthetisches 28-Aminosäuren-N-acetyliertes Thymuspeptid (Thymalfasin / Zadaxin); pleiotroper Immunmodulator über TLR2/TLR9 — in 35+ Ländern (Italien, China, Vietnam, Mexiko u.a.) als Zadaxin für chronische Hepatitis B und als Impfadjuvans bei immunkompromittierten Patienten zugelassen, in den USA jedoch nicht — dort liegen lediglich Orphan-Drug-Designationen vor.
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