Andere Bezeichnungen: HCG, hCG, β-hCG, choriogonadotropin alfa, chorionic gonadotropin, Pregnyl, Novarel, Profasi, Ovidrel, Ovitrelle
HCG ist ein heterodimeres Glykoproteinhormon der Cystinknoten-Wachstumsfaktor-Superfamilie und chemisch ein Protein, KEIN synthetisches Peptid. Es besteht aus einer 92-Aminosäuren-α-Untereinheit (geteilt mit LH, FSH und TSH) und einer 145-Aminosäuren-β-Untereinheit (β-hCG, HCG-spezifisch), die nichtkovalent assoziieren und ausgedehnt N- und O-glykosyliert sind; die assemblierte Glykoprotein-Masse beträgt etwa 36–37 kDa, wobei die Glykane rund 25–30 % davon ausmachen. Pharmazeutisches HCG wird entweder aus dem Urin schwangerer Frauen gewonnen (urinäres hCG, z. B. Pregnyl, Novarel, Profasi) oder rekombinant in Chinese-Hamster-Ovary-Zellen exprimiert (Choriogonadotropin alfa, vermarktet als Ovidrel in den USA und Ovitrelle in der EU). Über den LHCGR-Rezeptor reproduziert HCG einen LH-ähnlichen Stimulus mit deutlich längerer Plasmahalbwertszeit (~29 h s. c. Ovidrel vs. ~30 min für LH), was eine Einzeldosis-Auslösung der finalen Follikelreifung in der ART und die Substitution von LH bei männlichem hypogonadotropem Hypogonadismus ermöglicht.
HCG ist ein plazentares Glykoproteinhormon, das überwiegend über den Luteinisierenden-Hormon-/Choriogonadotropin-Rezeptor (LHCGR) signalisiert — einen GPCR der Klasse A —, der Gαs aktiviert, die Adenylylcyclase stimuliert, cAMP erzeugt und über PKA die Steroidogenese in gonadalen Zielzellen antreibt; durch die vier O-glykanen am β-CTP entsteht ein LH-ähnliches Signal mit deutlich längerer Halbwertszeit als endogenes LH.
Im normalen Menstruationszyklus löst der hypophysäre LH-Anstieg die finale Follikelreifung, die meiotische Wiederaufnahme der Oozyte und die Ovulation aus; in der Schwangerschaft übernimmt HCG aus dem Synzytiotrophoblasten der implantierenden Blastozyste die Stützung des Corpus luteum, sodass die Progesteronsekretion bis zur Etablierung der plazentaren Steroidogenese aufrechterhalten wird. Da HCG und LH denselben LHCGR teilen (Pierce & Parsons 1981), wird exogenes HCG — sei es aus Urin oder rekombinant aus CHO-Zellen — klinisch und in der Forschung eingesetzt, um den LH-Surge in kontrollierten Ovarialstimulationszyklen nachzuahmen und um LH bei Männern mit hypogonadotropem Hypogonadismus zu ersetzen. Das C-terminale Peptid der β-Untereinheit trägt vier O-glykosylierte Serine, die das Molekül vor schneller renaler Clearance schützen (Cole 2010), und verleiht ihm eine wesentlich längere Halbwertszeit als LH; daraus ergibt sich die einmalige Bolusdosis als Ovulationstrigger in der ART. Rekombinantes Choriogonadotropin alfa wird in genetisch veränderten CHO-Zellen produziert und chromatographisch aufgereinigt, während urinäres hCG aus großen Pools von Schwangerschaftsurin gewonnen und durch Bioassay in Internationalen Einheiten standardisiert wird.
Die regulatorische Evidenzbasis stützt sich auf zwei Phase-III-Direktvergleichsstudien zwischen rekombinantem und urinärem hCG als Ovulationstrigger (Driscoll 2000; Chang 2001), eine RCT zur intratestikulären Testosteronaufrechterhaltung unter Suppression durch exogenes Testosteron (Coviello 2005), umfassende Übersichtsarbeiten zu HCG-Isoformen als Tumormarker (Stenman 2006) und biologischen Funktionen (Cole 2010), sowie eine kriterienbasierte Meta-Analyse, die die Simeons-„HCG-Diät" widerlegt (Lijesen 1995).
Studien berichten, dass subkutanes Ovidrel 250 µg gegenüber intramuskulärem Profasi 5.000 IE äquivalente primäre Endpunkte (Anzahl gewonnener Eizellen, Reifungsrate, Fertilisationsrate) lieferte, mit höherem Serumprogesteron 6–7 Tage nach Trigger im rhCG-Arm und weniger lokalen Reaktionen.
— Driscoll et al., Hum Reprod 2000;15(6):1377–1381
Studien berichten in einer offen randomisierten Dreiarmstudie eine mittlere Eizellgewinnung von 13,6 (Ovidrel 250 µg) vs. 14,6 (Ovidrel 500 µg) vs. 13,7 (Profasi 10.000 IE) — Nichtunterlegenheit der 250-µg-Dosis bei reduzierten lokalen Injektionsreaktionen — was die spätere FDA- (2000) und EMA-Zulassung (2001) klinisch trug.
— Chang et al., Fertil Steril 2001;76(1):67–74
Studien berichten, dass die Co-Administration von hCG (125, 250 oder 500 IE jeden zweiten Tag) bei gesunden Männern unter exogener Testosterongabe die intratestikuläre Testosteronkonzentration dosisabhängig erhielt, während sie unter Testosteron allein um etwa 94 % von den Ausgangswerten abfiel — die mechanistische Grundlage für hCG-Zugabe zu Testosteronregimen mit Erhalt der spermatogenen Achse.
— Coviello et al., J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2595–2602
Studien beschreiben die unterschiedliche diagnostische Aussagekraft von intaktem hCG, freier β-Untereinheit, hyperglykosyliertem hCG und dem urinären β-cf-Fragment bei gestationalen Trophoblasterkrankungen, testikulären Keimzelltumoren und ausgewählten nicht-trophoblastischen Malignomen — und betonen, dass Assays, die nur intaktes hCG erfassen, β-Subunit-sezernierende Tumoren übersehen können.
— Stenman et al., Hum Reprod Update 2006;12(6):769–784
Studien klassifizieren vier hCG-verwandte Moleküle mit unterschiedlicher Biologie: Schwangerschafts-hCG (Synzytiotrophoblast, endokrine Funktion), hyperglykosyliertes hCG (Cytotrophoblast, Invasion), freie β-Untereinheit (verschiedene nicht-trophoblastische Malignome) und hypophysäres hCG (geringe Spiegel bei postmenopausalen Frauen) — eine Schichtung, die die Tumormarker-Interpretation und die Forschungslogik prägt.
— Cole, Reprod Biol Endocrinol 2010;8:102
Studien dokumentieren in einer Meta-Analyse von 24 Studien (8 kontrolliert, 16 unkontrolliert), dass HCG als Adjuvans zu einer sehr kalorienarmen Diät keinen Gewichtsverlust, keine Fettumverteilung und keine Reduktion von Hunger oder verbessertes Wohlbefinden über die Kalorienrestriktion hinaus bewirkt; die FDA hat zudem öffentliche Warnungen gegen „homöopathische" hCG-Abnehmprodukte erlassen.
— Lijesen et al., Br J Clin Pharmacol 1995;40(3):237–243
Beobachtet in Forschungsstudien
In den Phase-III-ART-Studien und in der langjährigen klinischen Erfahrung wird HCG generell gut vertragen; Nebenwirkungen überschneiden sich weitgehend zwischen rekombinanten und urinären Präparaten. Klinisch wichtigste Risiken — beobachtet in Forschungssettings — sind das ovarielle Hyperstimulationssyndrom (OHSS) bei kontrollierter Ovarialstimulation, Gynäkomastie und Akne bei Männern unter hCG-Therapie sowie Injektionsstellen-Reaktionen und Hypersensitivität.
Pierce JG, Parsons TF Glycoprotein hormones: structure and function Annu Rev Biochem 1981;50:465–495. 1981 .
Wu H, Lustbader JW, Liu Y, Canfield RE, Hendrickson WA Structure of human chorionic gonadotropin at 2.6 Å resolution from MAD analysis of the selenomethionyl protein (PDB 1HCN) Structure 1994;2(6):545–558. 1994 .
Lijesen GKS, Theeuwen I, Assendelft WJJ, Van Der Wal G The effect of human chorionic gonadotropin (HCG) in the treatment of obesity by means of the Simeons therapy: a criteria-based meta-analysis Br J Clin Pharmacol 1995;40(3):237–243. 1995 .
Driscoll GL, Tyler JPP, Hangan JT, Fisher PR, Birdsall MA, Knight DC A prospective, randomized, controlled, double-blind, double-dummy comparison of recombinant and urinary HCG for inducing oocyte maturation and follicular luteinization in ovarian stimulation Hum Reprod 2000;15(6):1377–1381. 2000 .
Chang P, Kenley S, Burns T, Denton G, Currie K, DeVane G, O'Dea L Recombinant human chorionic gonadotropin (rhCG) in assisted reproductive technology: results of a clinical trial comparing two doses of rhCG (Ovidrel®) to urinary hCG (Profasi®) for induction of final follicular maturation in IVF–ET Fertil Steril 2001;76(1):67–74. 2001 .
Coviello AD, Matsumoto AM, Bremner WJ, Herbst KL, Amory JK, Anawalt BD, Sutton PR, Wright WW, Brown TR, Yan X, Zirkin BR, Jarow JP Low-dose human chorionic gonadotropin maintains intratesticular testosterone in normal men with testosterone-induced gonadotropin suppression J Clin Endocrinol Metab 2005;90(5):2595–2602. 2005 .
Stenman UH, Tiitinen A, Alfthan H, Valmu L The classification, functions and clinical use of different isoforms of HCG Hum Reprod Update 2006;12(6):769–784. 2006 .
Cole LA Biological functions of hCG and hCG-related molecules Reprod Biol Endocrinol 2010;8:102. 2010 .
U.S. Food and Drug Administration / EMD Serono Ovidrel® (choriogonadotropin alfa) — Highlights of Prescribing Information; NDA 21-149 approved 20 September 2000 FDA Drugs@FDA, 2010 label revision. 2000 .
European Medicines Agency Ovitrelle (choriogonadotropin alfa) — EPAR product information; centralised marketing authorisation 2 February 2001 EMA, EMEA/H/C/000320. 2001 .
GnRH-Agonist (natürliches humanes Decapeptid; pulsatile Stimulation der hypophysär-gonadalen Achse)
Natürliches humanes GnRH/LHRH-Decapeptid (pyroEHWSYGLRPG-NH₂); voller GnRHR-Agonist, der pulsatil verabreicht die hypophysäre LH/FSH-Sekretion stimuliert — historisch FDA-zugelassen als Factrel (Diagnostik) und Lutrepulse (pulsatile Pumpe), in den USA mittlerweile eingestellt, in EU/Kanada als Lutrelef weiterhin verfügbar.
Details ansehenThymisches Peptidhormon-Analogon / Immunmodulator (Slug: immune-other; pleiotroper TLR2/TLR9-vermittelter Effekt, kein klassischer Einzelrezeptor-Agonist)
Synthetisches 28-Aminosäuren-N-acetyliertes Thymuspeptid (Thymalfasin / Zadaxin); pleiotroper Immunmodulator über TLR2/TLR9 — in 35+ Ländern (Italien, China, Vietnam, Mexiko u.a.) als Zadaxin für chronische Hepatitis B und als Impfadjuvans bei immunkompromittierten Patienten zugelassen, in den USA jedoch nicht — dort liegen lediglich Orphan-Drug-Designationen vor.
Details ansehenGHRH(1-29)-Rezeptoragonist (Wachstumshormon-Sekretagogum, GRF-Klasse)
Synthetisches GHRH(1-29)-Amid (Geref); kürzestes Fragment des humanen Wachstumshormon-Releasing-Hormons mit voller biologischer Aktivität — historisch von der FDA für pädiatrischen GH-Mangel zugelassen, 2008 vom US-Markt aus kommerziellen Gründen zurückgezogen.
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