Mitochondrial-zielendes synthetisches Tetrapeptid (Szeto-Schiller- / MTP-Klasse) — Mitochondrien-/Langlebigkeitsforschung; FDA-zugelassen 2025 für Barth-Syndrom (FORZINITY)

Elamipretide

Andere Bezeichnungen: SS-31, MTP-131, Bendavia, Forzinity, RX-31

Elamipretide (INN; Synonyme SS-31, MTP-131, Bendavia, Markenname Forzinity) ist ein synthetisches, zellpermeables, mitochondrial-zielendes Tetrapeptid mit der Sequenz H-D-Arg-Tmt-Lys-Phe-NH₂, wobei Tmt das nicht-proteinogene 2′,6′-Dimethyltyrosin bezeichnet. Es ist der Prototyp der Szeto-Schiller- (SS-) bzw. mitochondrial-targeting tetrapeptide- (MTP-) Klasse, die in den frühen 2000er Jahren von Hazel Szeto und Peter Schiller an der Weill Cornell Medicine entwickelt wurde (Szeto 2014, Br J Pharmacol, PMID 24117165; Birk 2013, J Am Soc Nephrol, PMID 23813215). Studien berichten, dass das alternierende aromatisch-kationische Motiv (D-Arg(+)/Tmt(aromatisch)/Lys(+)/Phe(aromatisch)) reversibel an Cardiolipin in der inneren Mitochondrienmembran (IMM) bindet, dadurch die Cristae-Architektur stabilisiert, die Cardiolipin-Peroxidation durch den Cytochrom-c-Cardiolipin-Komplex verhindert und die Assemblierung der respiratorischen Superkomplexe bewahrt. Eine zentrale mechanistische Eigenschaft: Die mitochondriale Akkumulation ist UNABHÄNGIG vom Membranpotential (ΔΨm) — im Gegensatz zu Triphenylphosphonium-(TPP⁺-)Konjugaten der MitoQ-Klasse, die ein intaktes ΔΨm benötigen. Am 19. September 2025 erteilte die U.S. Food and Drug Administration FORZINITY (Elamipretid-HCl-Injektion, NDA 215244, Sponsor Stealth BioTherapeutics Inc.) die beschleunigte Zulassung „zur Verbesserung der Muskelkraft bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Barth-Syndrom mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg" — die erste FDA-Zulassung einer Therapie für das Barth-Syndrom und die erste FDA-Zulassung eines mitochondrial-zielenden Peptids überhaupt. Der vorausgehende Beratungsausschuss (FDA Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee, PCNS) stimmte am 10. Oktober 2024 mit 10 zu 6 Stimmen für die beschleunigte Zulassung — ein viel beachtetes Votum, weil die zugrunde liegende TAZPOWER-Studie (NCT03098797, n = 12) ihren randomisierten Cross-over-Primärendpunkt verfehlt hatte und die Zulassung sich auf die offene Verlängerungsphase stützt. Honest framing: Die meisten Phase-2/3-Studien außerhalb der Barth-Indikation haben ihre primären Endpunkte VERFEHLT — MMPOWER-3 (NCT03323749, primäre mitochondriale Myopathie, n = 218, beide Co-Primärendpunkte verfehlt; Karaa 2023, Neurology, PMID 37268435), EMBRACE-STEMI (NCT01572909, STEMI-Reperfusionsschaden, n = 300, primärer Infarktgrößen-Endpunkt verfehlt), PROGRESS-HF (NCT02814097, HFrEF, n = 71, LVESV-Endpunkt verfehlt) und ReCLAIM-2 (NCT03891875, trockene AMD, n = 176, minimale Zwischengruppen-Differenzen). Nur die Barth-Syndrom- / TAZPOWER-Säule trägt die Zulassung; alle anderen Indikationen bleiben untersucht und werden ausschließlich für Forschungszwecke beschrieben. Das Phase-3-Konfirmationsprogramm in geographischer Atrophie (ReNEW / SPIAM-301, NCT06373731) ist zum Audit-Datum 1. Mai 2026 aktiv-nicht-rekrutierend, primärer Studienabschluss voraussichtlich August 2027. Wichtige Disambiguierung gegenüber der Schwesterverbindung in derselben Kategorie: MOTS-c (siehe [/portfolio/mots-c](/portfolio/mots-c)) ist ein mitochondrial-ABGELEITETES Peptid (kodiert innerhalb des MT-RNR1- / 12S-rRNA-Gens auf der mitochondrialen DNA), während Elamipretide ein mitochondrial-ZIELENDES synthetisches Peptid ist, das von keinem humanen Gen kodiert wird — die beiden teilen die Kategorie, sind aber chemisch und mechanistisch verschieden. Vor der FDA-Zulassung fiel Elamipretide für Sportler unter die WADA-Kategorie S0 (nicht zugelassene Substanzen); die Klassifikation für die WADA-Verbotsliste 2026 nach der Zulassung sollte neu geprüft werden.

Identität & Chemie

Skeletal chemical structure of elamipretide (SS-31), a four-residue mitochondria-targeting tetrapeptide H-D-Arg-Tmt-Lys-Phe-NH₂, showing the alternating aromatic-cation motif (D-Arg, 2′,6′-dimethyltyrosine, Lys, Phe) responsible for cardiolipin binding on the inner mitochondrial membrane and the C-terminal primary amide.
Bildquelle: Edgar181, via Wikimedia Commons · Public Domain
Aminosäuresequenz
H-D-Arg-Tmt-Lys-Phe-NH₂ (four-residue mitochondria-targeting tetrapeptide; Tmt = 2′,6′-dimethyltyrosine, a non-proteinogenic residue; D-arginine at position 1 confers proteolytic stability; the alternating aromatic-cation motif D-Arg(+)/Tmt(aromatic)/Lys(+)/Phe(aromatic) drives cardiolipin binding on the inner mitochondrial membrane)
Summenformel
C₃₂H₄₉N₉O₅
Molekulargewicht
639.79 g·mol⁻¹ (free base; PubChem CID 11764719). The HCl salt is the FDA-approved drug substance for FORZINITY (NDA 215244, September 2025); a tetra-trifluoroacetate salt (CAS 1606994-55-1) is the common research-grade form.
CAS-Nummer
736992-21-5 (free base; canonical) + 1606994-55-1 (tetra-TFA salt, research-grade supply form). The HCl salt is the FDA-approved FORZINITY drug substance (NDA 215244, 19 September 2025).
PubChem CID
11764719
DrugBank ID
DB13099
IUPAC-Name
(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-N-[(2S)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]hexanamide
Löslichkeit
Wasserlöslich; Lieferantenangaben berichten ≥ 10 mg/mL in Wasser und in DMSO bei Forschungs-Konzentrationen. FORZINITY wird als sterile wässrige Injektionslösung der HCl-Salzform geliefert.
Lagerung
Lyophilisiertes Peptid: bei −20 °C, lichtgeschützt, desiccated lagern (langfristig). Rekonstituierte wässrige Lösungen: kurzfristig bei 2–8 °C, längerfristig bei −20 °C; Frier-Tau-Zyklen vermeiden. FORZINITY (HCl-Salz, FDA-zugelassene Form) gemäß Herstellerlabel lagern.

Wirkmechanismus

Studien berichten, dass Elamipretide reversibel an Cardiolipin in der inneren Mitochondrienmembran (IMM) bindet, die Cristae-Architektur stabilisiert, die Cardiolipin-Peroxidation durch den Cytochrom-c-Cardiolipin-Komplex verhindert und die Assemblierung der respiratorischen Superkomplexe (Komplex I + III + IV, „Respirasom") bewahrt. Im Gegensatz zu TPP⁺- / MitoQ-Klasse-Verbindungen ist die mitochondriale Akkumulation ΔΨm-UNABHÄNGIG.

Die Szeto- und Schiller-Laboratorien an der Weill Cornell entwarfen die SS-Peptid-Reihe in den frühen 2000er Jahren als zellpermeable, mitochondrial-zielende Tetrapeptide. Die aromatisch-kationische Alternation in der Sequenz H-D-Arg-Tmt-Lys-Phe-NH₂ erzeugt die duale physikochemische Signatur, die die Klasse definiert: eine Netto-Positivladung von +3 bei physiologischem pH (treibend für die elektrostatische Anziehung an die anionische Cardiolipin-Kopfgruppe) sowie aromatische Seitenketten (treibend für hydrophobe Stapelung und partielle Membraneinbettung). Birk et al. 2013 (J Am Soc Nephrol, PMID 23813215) zeigten mittels isothermer Titrationskalorimetrie und Lipid-Bindungsassays, dass SS-31 Cardiolipin mit sub-mikromolarer Affinität bindet und die ATP-Wiederherstellung nach Ischämie in renalen Mitochondrien beschleunigt. Szeto 2014 (Br J Pharmacol, PMID 24117165) konsolidierte den Mechanismus: Durch Besetzung von Cardiolipin verhindert SS-31, dass der Cytochrom-c-Cardiolipin-Peroxidase-Komplex die Cardiolipin-Acyl-Ketten peroxidiert, bewahrt die Assemblierung des Komplex-I-III-IV-Superkomplexes und schützt die Cristae-Architektur. Entscheidend ist, dass sich SS-31 von triphenylphosphonium-konjugierten Antioxidantien (der MitoQ-Klasse) unterscheidet: TPP⁺-Konjugate benötigen ein intaktes mitochondriales Membranpotential ΔΨm, um in der mitochondrialen Matrix zu akkumulieren (Nernst-Gleichungs-getrieben, ~1000-fache Akkumulation pro ~120 mV), wohingegen die Cardiolipin-Bindung von SS-31 ΔΨm-unabhängig ist und daher in depolarisierten / dysfunktionalen Mitochondrien wirksam bleibt — also genau in der Disposition der Erkrankung. Diese ΔΨm-Unabhängigkeit ist das zentrale pharmakologische Argument für SS-31 in Konditionen, in denen die mitochondriale Bioenergetik bereits kompromittiert ist, einschließlich des Barth-Syndroms (pathogene TAZ-Varianten stören das Cardiolipin-Remodeling) und der Ischämie-Reperfusion (ΔΨm bricht zusammen). Mechanismus-Aussagen werden bewusst hedged formuliert — Studien berichten, beobachtet im Forschungssetting — und niemals als etablierte humane Pharmakologie für nicht-Barth-Indikationen.

Molekulare Zielstrukturen

  • Cardiolipin (1,3-bis-(sn-3′-Phosphatidyl)-sn-glycerin) — das anionische Signaturphospholipid der inneren Mitochondrienmembran; primäres molekulares Target
  • Respiratorische Superkomplexe (Komplex I + III + IV, „Respirasom") — Stabilisierung der Assemblierung; ATP-Synthase-Effizienz wird nachgelagert wiederhergestellt
  • Cytochrom c — durch Besetzung von Cardiolipin verhindert Elamipretide, dass der Cytochrom-c-Cardiolipin-Peroxidase-Komplex Cardiolipin oxidiert und apoptotische Cytochrom-c-Freisetzung initiiert
  • OPA1-abhängige Cristae-Verbindungen — Erhalt der IMM-Krümmung und der lamellaren Cristae-Geometrie (Szeto 2014, PMID 24117165)
  • ΔΨm-UNABHÄNGIGE Akkumulation — strukturelle Grundlage: das alternierende aromatisch-kationische Motiv (D-Arg/Tmt/Lys/Phe) erzeugt eine elektrostatisch + hydrophob stapelnde Grenzfläche zur Cardiolipin-Kopfgruppe, die ohne Membranpotential funktioniert

Signalwege

  • Cardiolipin-Bindung → Stabilisierung der IMM-Cristae-Architektur → Erhalt der OPA1-Oligomerisierung an Cristae-Verbindungen
  • Cardiolipin-Bindung → Verhinderung der Cytochrom-c-Cardiolipin-Peroxidase-Aktivität → Schutz vor apoptotischer Cytochrom-c-Freisetzung
  • Erhaltung der I-III-IV-Superkomplex-Assemblierung → reduzierter Elektronenleck aus Komplex I und Komplex III → sekundäre ROS-Modulation
  • ΔΨm-UNABHÄNGIGE mitochondriale Akkumulation — entscheidende mechanistische Distinktion gegenüber Triphenylphosphonium-(TPP⁺-)Antioxidantien wie MitoQ und SkQ1, die ein intaktes Membranpotential ΔΨm benötigen, um in der mitochondrialen Matrix zu akkumulieren (Nernst-Gleichungs-getriebene ~1000-fache Akkumulation pro ~120 mV)

Forschungsanwendungen

Elamipretide hat eine breite klinische Entwicklung über mehrere Indikationen durchlaufen. Eine systematische Suche der ClinicalTrials.gov-v2-API am 1. Mai 2026 nach „elamipretide" / „SS-31" / „MTP-131" / „Bendavia" identifizierte sechs für die Seite relevante Phase-2/3-Studien: TAZPOWER (NCT03098797, Barth-Syndrom, Grundlage der FDA-Zulassung), MMPOWER-3 (NCT03323749, primäre mitochondriale Myopathie, Phase 3 verfehlt), EMBRACE-STEMI (NCT01572909, STEMI-Reperfusion, Phase 2a verfehlt), PROGRESS-HF (NCT02814097, HFrEF, Phase 2 verfehlt), ReCLAIM-2 (NCT03891875, trockene AMD, Phase 2 verfehlt) und ReNEW / SPIAM-301 (NCT06373731, trockene AMD, Phase 3 aktiv-nicht-rekrutierend). Honest framing: Mit Ausnahme der Barth-Syndrom-Säule (TAZPOWER), die die beschleunigte FDA-Zulassung trägt, haben die meisten Phase-2/3-Studien ihre primären Endpunkte verfehlt; das ReNEW-Programm bleibt der aktive Phase-3-Konfirmationsweg.

TAZPOWER — Barth-Syndrom, Phase 2/3 (PIVOTAL, Grundlage der FDA-Zulassung)

Phase III

Studien berichten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Cross-over-Studie (12 Wochen pro Arm mit 4-wöchigem Washout) gefolgt von einer offenen Verlängerungsphase, dass bei 12 genetisch bestätigten Barth-Syndrom-Patienten mit subkutanem Elamipretide 40 mg/Tag die randomisierten primären Endpunkte (6-Minuten-Gehtest und BTHS-SA-Fatigue-Score zu Woche 12) NICHT erreicht wurden. In der offenen Verlängerung zu Woche 36 wurde eine klinisch bedeutsame Verbesserung beobachtet — 6MWT-Veränderung +95,9 m (p = 0,024) und BTHS-SA-Veränderung −2,1 Punkte (p = 0,031) versus Baseline; Langzeitdaten der 168-wöchigen Verlängerung (Hornby 2024) bestätigten die Persistenz. Diese Daten der offenen Verlängerung waren die Grundlage der NDA 215244 und der beschleunigten FDA-Zulassung am 19. September 2025. Beobachtet im Forschungssetting; die Ungewöhnlichkeit der Zulassung auf Basis einer Studie mit verfehltem randomisiertem Primärendpunkt wurde im AdCom-Votum 10:6 (10. Oktober 2024) explizit diskutiert.

— Reid Thompson et al. 2021, Genet Med 23(3):471–478 (PMID 33077895); Hornby et al. 2024 Genet Med (TAZPOWER 168-Wochen-Verlängerung)

MMPOWER-3 — primäre mitochondriale Myopathie, Phase 3 (VERFEHLT)

Phase III

Studien berichten in einer multizentrischen (27 Standorte in 7 Ländern) randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie über 24 Wochen, dass von 218 erwachsenen Patienten mit primärer mitochondrialer Myopathie unter Elamipretide 40 mg/Tag subkutan KEIN statistisch signifikanter Unterschied gegenüber Placebo bei beiden Co-Primärendpunkten (6MWT-Veränderung und PMM-Symptom-Assessment-Fatigue zu Woche 24) erreicht wurde. Eine vorab spezifizierte Subgruppe mit nukleär-DNA-pathogenen Varianten zeigte numerische 6MWT-Verbesserung; primäre Endpunkte blieben jedoch verfehlt.

— Karaa et al. 2023, Neurology 101(3):e238–e252 (PMID 37268435; DOI 10.1212/WNL.0000000000207402)

EMBRACE-STEMI — STEMI-Reperfusionsschaden, Phase 2a (VERFEHLT)

Phase II

Studien berichten bei 300 Patienten mit erstem anterioren STEMI unter primärer PCI, dass intravenöses MTP-131 (Bendavia) vor Reperfusion den primären Endpunkt 72-Stunden-CK-MB-AUC als Surrogat der Infarktgröße NICHT reduzierte (CK-MB-AUC 6.582 ng-h/mL Elamipretide vs 6.738 ng-h/mL Placebo). Mechanistische Biomarker-Analysen (Chakrabarti 2017 Circ Res, PMID 28534645) berichteten reduziertes zirkulierendes HtrA2 im Elamipretide-Arm.

— Chakrabarti et al. 2017, Circ Res (PMID 28534645); Studienrationale: Kloner/Daubert 2013 Am Heart J (PMID 23537966)

PROGRESS-HF — Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion, Phase 2 (VERFEHLT)

Phase II

Studien berichten bei 71 HFrEF-Patienten (LVEF ≤ 40 %), dass Elamipretide (Placebo, 4 mg oder 40 mg subkutan täglich für 28 Tage) den primären Endpunkt linksventrikulärer endsystolischer Volumenwechsel (LVESV) zu Woche 4 NICHT verbesserte. Das Peptid wurde gut vertragen, jedoch zeigte sich keine LVESV-Reduktion gegenüber Placebo.

— Daubert et al. 2017, Circ Heart Fail 10:e004389; Butler et al. 2020 J Card Fail (PMID 32068002)

ReCLAIM-2 — trockene AMD mit nicht-zentraler geographischer Atrophie, Phase 2 (VERFEHLT)

Phase II

Studien berichten bei 176 Patienten (117 Elamipretide / 59 Placebo) zu Woche 48 minimale Zwischengruppen-Differenzen — niedrig-luminanz-best-korrigierte Sehschärfe (LL-BCVA) Rückgang −2,8 Buchstaben Elamipretide vs −4,6 Buchstaben Placebo; geographische-Atrophie-Wachstum +0,328 mm² vs +0,281 mm². Höhere Rate von Pruritus an der Injektionsstelle unter Elamipretide (46 vs 0). Ergebnisse veröffentlicht 17. Oktober 2023.

— ClinicalTrials.gov NCT03891875 (results posted Oct 2023; audit 2026-05-01)

Mechanismus-Grundlage — Szeto 2014 + Birk 2013

in vitro

Studien berichten in vitro und in mitochondrialen Präparaten mit isothermer Titrationskalorimetrie und Lipid-Bindungsassays, dass SS-31 (Elamipretide) Cardiolipin mit sub-mikromolarer Affinität bindet, die ATP-Wiederherstellung nach Ischämie in renalen Mitochondrien beschleunigt und die Cristae-Architektur sowie die Komplex-I-III-IV-Superkomplex-Assemblierung in vivo bewahrt. Die ΔΨm-Unabhängigkeit der Akkumulation wird hier mechanistisch nachgewiesen — der zentrale Distinktionspunkt gegenüber TPP⁺-/MitoQ-Klasse-Verbindungen.

— Szeto 2014 Br J Pharmacol 171(8):2029–2050 (PMID 24117165); Birk 2013 J Am Soc Nephrol 24(8):1250–1261 (PMID 23813215)

Klinischer Status

Regulatorischer Status
Elamipretide ist seit dem 19. September 2025 als FORZINITY (Elamipretid-HCl-Injektion, NDA 215244, Sponsor Stealth BioTherapeutics Inc.) von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zur beschleunigten Zulassung „zur Verbesserung der Muskelkraft bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Barth-Syndrom mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg" freigegeben — die ERSTE FDA-zugelassene Therapie für das Barth-Syndrom und das ERSTE FDA-zugelassene mitochondrial-zielende Peptid-Therapeutikum überhaupt. Erteilte Designations: Orphan Drug, Rare Pediatric Disease, Priority Review. Zulassungspfad: beschleunigte Zulassung auf Basis der TAZPOWER-Studie (NCT03098797) und ihrer offenen Verlängerung. Post-Marketing-Auflagen umfassen eine konfirmatorische klinische Nutzenstudie für die Aufrechterhaltung der Zulassung und eine Label-Erweiterungs-Verpflichtung für Patienten unter 30 kg. Der vorausgehende FDA-Beratungsausschuss (Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee, PCNS) stimmte am 10. Oktober 2024 mit 10 zu 6 Stimmen zugunsten der beschleunigten Zulassung — ein viel diskutiertes Votum, weil die TAZPOWER-Studie (n = 12) ihren randomisierten Cross-over-Primärendpunkt verfehlt hatte und die Zulassung sich auf die offene Verlängerung stützt. Die European Medicines Agency (EMA) hat Elamipretide zum Audit-Datum 1. Mai 2026 NICHT zugelassen; auch andere Behörden (PMDA, Health Canada, MHRA, TGA) haben keine öffentliche Zulassung erteilt. Honest framing: Die Mehrzahl der Phase-2/3-Studien außerhalb der Barth-Indikation hat ihre primären Endpunkte VERFEHLT — MMPOWER-3 (primäre mitochondriale Myopathie), EMBRACE-STEMI (STEMI-Reperfusion), PROGRESS-HF (HFrEF) und ReCLAIM-2 (trockene AMD); alle anderen Indikationen außer Barth-Syndrom bleiben investigativ. Eine systematische Suche der ClinicalTrials.gov-v2-API am 1. Mai 2026 nach „elamipretide" / „SS-31" / „MTP-131" / „Bendavia" identifizierte sechs Phase-2/3-Studien (TAZPOWER NCT03098797, MMPOWER-3 NCT03323749, EMBRACE-STEMI NCT01572909, PROGRESS-HF NCT02814097, ReCLAIM-2 NCT03891875, ReNEW / SPIAM-301 NCT06373731). Für Sportler fiel Elamipretide vor der Zulassung unter die WADA-Kategorie S0 (nicht zugelassene Substanzen); die Klassifikation auf der WADA-Verbotsliste 2026 nach der FDA-Zulassung sollte zum Anwendungszeitpunkt neu geprüft werden — die derzeitige öffentliche Liste reklassifiziert die Substanz noch nicht.
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Höchste Studienphase
Höchste erreichte Phase: FDA-zugelassen (FORZINITY, NDA 215244, beschleunigte Zulassung, 19. September 2025) für Barth-Syndrom (≥ 30 kg). Aktive Phase 3 in trockener AMD (ReNEW / SPIAM-301, NCT06373731, primärer Studienabschluss voraussichtlich August 2027).
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Sponsor
Stealth BioTherapeutics Inc. (Needham, MA, USA — Boston-Metropolregion). Erstentwicklung an der Weill Cornell Medicine durch die Laboratorien von Hazel Szeto und Peter Schiller; ursprünglich als SS-31 / MTP-131 entwickelt, klinisch als Bendavia in den frühen Stealth-Studien geführt und 2025 als FORZINITY für die Barth-Syndrom-Indikation zugelassen.
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Schlüsselstudien

  • TAZPOWER — A Phase 2/3 randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial of elamipretide subcutaneous 40 mg/day in patients with Barth syndrome (n=12), followed by open-label extension; sponsor: Stealth BioTherapeutics. Randomised crossover primary endpoints (6MWT, BTHS-SA fatigue) were missed; the open-label extension at 36 weeks (and through 168 weeks per Hornby 2024) showed clinically meaningful improvement and was the basis of the September 2025 FDA accelerated approval (FORZINITY).
    Phase II/III
    NCT03098797
  • MMPOWER-3 — A Phase 3 randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre (27 sites in 7 countries) parallel-group trial of elamipretide 40 mg/day subcutaneous in adults with primary mitochondrial myopathy (n=218); sponsor: Stealth BioTherapeutics. Both co-primary endpoints (6-minute walk test change at 24 weeks and PMM Symptom Assessment fatigue) were MISSED versus placebo (Karaa 2023, Neurology, PMID 37268435).
    Phase III
    NCT03323749
  • EMBRACE-STEMI — A Phase 2a randomised, double-blind, placebo-controlled trial of intravenous MTP-131 (Bendavia) administered prior to reperfusion in first-anterior STEMI subjects undergoing primary PCI (n=300); sponsor: Stealth BioTherapeutics. Primary endpoint (72-hour CK-MB AUC) was MISSED — 6,582 vs 6,738 ng-hr/mL, no significant infarct-size reduction (Chakrabarti 2017, Circ Res, PMID 28534645).
    Phase IIa
    NCT01572909
  • PROGRESS-HF — A Phase 2 randomised, double-blind, placebo-controlled, ascending-dose trial of elamipretide (placebo / 4 mg / 40 mg subcutaneous daily for 28 days) in heart failure with reduced ejection fraction (LVEF ≤40 %, n=71); sponsor: Stealth BioTherapeutics. Primary endpoint (LVESV change at week 4) was MISSED — well-tolerated but did not improve LVESV vs placebo (Daubert 2017, Circ Heart Fail; Butler 2020 J Card Fail, PMID 32068002).
    Phase II
    NCT02814097
  • ReCLAIM-2 — A Phase 2 randomised, double-masked, placebo-controlled trial of elamipretide 40 mg/day subcutaneous in dry age-related macular degeneration with non-central geographic atrophy (n=176; 117 elamipretide / 59 placebo); sponsor: Stealth BioTherapeutics. Primary endpoints at week 48 (LL-BCVA change and GA-area change on OCT) showed minimal between-group differences (LL-BCVA −2.8 vs −4.6 letters; GA growth +0.328 vs +0.281 mm²); not a regulatory-grade win. Results posted October 2023.
    Phase II
    NCT03891875
  • ReNEW / SPIAM-301 — A Phase 3 randomised, double-masked, placebo-controlled confirmatory trial of elamipretide subcutaneous in dry age-related macular degeneration with geographic atrophy; sponsor: Stealth BioTherapeutics; status: active, not recruiting at the 2026-05-01 audit; primary completion estimated August 2027.
    Phase III
    NCT06373731

Sicherheitsprofil

Beobachtet in Forschungsstudien

Das Sicherheitsprofil über mehr als 2.000 Patientenjahre klinischer Exposition war im Allgemeinen günstig. Alle nachstehenden Befunde wurden in Forschungs- / klinischen Studiensettings beobachtet (sowie in der post-Zulassungs-FORZINITY-Etikettierung, soweit vermerkt).

In Studien beobachtete unerwünschte Ereignisse

  • Reaktionen an der Injektionsstelle (Pruritus, Erythem, Induration, Schmerz, Hypästhesie) — die häufigste Nebenwirkungsklasse für die subkutane Verabreichung; in ReCLAIM-2 (NCT03891875) berichteten 46 von 117 Elamipretide-Patienten Pruritus an der Injektionsstelle versus 0 von 59 Placebo. Beobachtet im Forschungssetting
  • Häufige systemische Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Müdigkeit, Hypästhesie (Phase-3-Studien). Beobachtet im Forschungssetting
  • Hypersensitivität / Hautreaktionen — selten, aber berichtet; das FORZINITY-US-Label (NDA 215244, September 2025) führt Hypersensitivitätsreaktionen unter Warnhinweisen
  • Keine konsistenten Signale für kardiale Arrhythmien, Hepatotoxizität oder Nephrotoxizität in Phase-2/3-Studien (EMBRACE-STEMI, PROGRESS-HF, MMPOWER-3). Beobachtet im Forschungssetting

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

  • Hypersensitivitätsreaktionen — als Warnhinweise im FORZINITY-US-Label (NDA 215244) gelistet; Inzidenz in den Pivotal-Daten begrenzt
  • Spezielle Populationen: pädiatrische Daten zum NDA-Einreichungszeitpunkt auf TAZPOWER und seine offene Verlängerung beschränkt (n = 12); das FORZINITY-Label beschränkt die zugelassene Anwendung auf Patienten ≥ 30 kg, mit einer Post-Marketing-Auflage zur Generierung von Daten bei Patienten < 30 kg
  • Langzeitsicherheit: TAZPOWER-168-Wochen-offene-Verlängerung (Hornby 2024) berichtete fortgesetzte günstige Verträglichkeit ohne neues Sicherheitssignal
  • Editoriale Sicherheitsflagge: Alle Beschreibungen unerwünschter Ereignisse stammen aus klinischen Studienberichten und der FDA-Etikettierung; keine der oben genannten Punkte stellt Verschreibungs- oder Dosierungsleitlinien außerhalb der FDA-zugelassenen Barth-Syndrom-Indikation dar

Literaturverzeichnis

  1. Szeto HH First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics British Journal of Pharmacology 2014;171(8):2029–2050. 2014 .

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  2. Birk AV, Liu S, Soong Y, Mills W, Singh P, Warren JD, Seshan SV, Pardee JD, Szeto HH The mitochondrial-targeted compound SS-31 re-energizes ischemic mitochondria by interacting with cardiolipin Journal of the American Society of Nephrology 2013;24(8):1250–1261. 2013 .

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  3. Reid Thompson W, DeCroes B, McClellan R, Rubens J, Vaz FM, Kahana K, Schexnayder P, Wanders RJA, Stacpoole PW, Steele P, Roullet JB, Taylor C, Vernon HJ A phase 2/3 randomized clinical trial followed by an open-label extension to evaluate the effectiveness of elamipretide in Barth syndrome, a genetic disorder of mitochondrial cardiolipin metabolism Genetics in Medicine 2021;23(3):471–478. 2021 .

    DOI: 10.1038/s41436-020-01006-8 PMID: 33077895 Quelle ansehen

  4. Karaa A, Bertini E, Carelli V, Cohen BH, Enns GM, Falk MJ, Goldstein A, Gorman GS, Haas R, Hirano M, Klopstock T, Koenig MK, Kornblum C, Lamperti C, Lehman A, Longo N, Molnar MJ, Parikh S, Phan H, Pitceathly RDS, Saneto R, Scaglia F, Servidei S, Tarnopolsky M, Toscano A, Van Hove JLK, Vissing J, Vockley J, Finman JS, Brown DA, Shiffer JA, Mancuso M Efficacy and Safety of Elamipretide in Individuals With Primary Mitochondrial Myopathy: The MMPOWER-3 Randomized Clinical Trial Neurology 2023;101(3):e238–e252. 2023 .

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  5. Chakrabarti AK, Feeney K, Abueg C, Brown DA, Czyz E, Tamez H, Pina I, Sabbah HN, Warnica JW, Alexander JH, Solomon SD, Sabatine MS, Gibson CM Rationale and design of the EMBRACE STEMI study: evaluating Bendavia (MTP-131) on reperfusion injury in primary-PCI STEMI patients American Heart Journal 2013;165(4):509–514.e7. 2013 .

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  6. Daubert MA, Yow E, Dunn G, Marchev S, Barnhart H, Douglas PS, O’Connor C, Goldstein S, Udelson JE, Sabbah HN Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide Circulation: Heart Failure 2017;10(12):e004389. 2017 .

    DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004389 Quelle ansehen

  7. Butler J, Khan MS, Anker SD, Fonarow GC, Kim RJ, Nodari S, O’Connor CM, Pieske B, Pieske-Kraigher E, Sabbah HN, Senni M, Voors AA, Udelson JE, Carr J, Gheorghiade M, Filippatos G Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial Journal of Cardiac Failure 2020;26(5):429–437. 2020 .

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Häufige Fragen

Was ist Elamipretide, und was sind SS-31, MTP-131, Bendavia und Forzinity?
Elamipretide ist der internationale Freiname (INN). SS-31 ist der ursprüngliche Cornell-Forschungscode (Szeto-Schiller-Peptid Nr. 31). MTP-131 war der präklinische / Phase-1-Entwicklungscode bei Stealth BioTherapeutics. Bendavia war ein früherer Stealth-Markenname während des EMBRACE-STEMI-Kardiologie-Programms. Forzinity ist der post-Zulassungs-US-Markenname (FDA, 19. September 2025). Alle Namen bezeichnen DIE GLEICHE vier-residuige Tetrapeptid-Substanz H-D-Arg-Tmt-Lys-Phe-NH₂ (CAS 736992-21-5).
Ist Elamipretide von der FDA zugelassen?
Ja, jedoch nur für eine spezifische Indikation. Am 19. September 2025 erteilte die FDA FORZINITY (Elamipretid-HCl-Injektion, NDA 215244) die beschleunigte Zulassung „zur Verbesserung der Muskelkraft bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Barth-Syndrom mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg". Dies ist die erste FDA-zugelassene Therapie für das Barth-Syndrom und die erste FDA-zugelassene Therapie eines mitochondrial-zielenden Peptids. Alle anderen klinischen Anwendungen (mitochondriale Myopathie, Herzinsuffizienz, trockene AMD usw.) bleiben investigativ. Die EMA hat Elamipretide zum 1. Mai 2026 NICHT zugelassen.
Was ist der Unterschied zwischen Elamipretide und MOTS-c?
Es sind sehr unterschiedliche Moleküle, obwohl beide in der Kategorie „Mitochondrien / Langlebigkeit" geführt werden. MOTS-c (siehe [/portfolio/mots-c](/portfolio/mots-c)) ist ein 16-Aminosäure-Peptid, das mitochondrial-ABGELEITET ist — kodiert innerhalb des humanen MT-RNR1-Gens (12S rRNA) auf der mitochondrialen DNA und damit ein natürliches humanes Peptid. Elamipretide ist ein 4-residuiges mitochondrial-ZIELENDES synthetisches Peptid, das von KEINEM humanen Gen kodiert wird — ein designtes Arzneimittel mit einer nicht-proteinogenen D-Aminosäure (D-Arg) und einem nicht-proteinogenen Rest (Tmt = 2′,6′-Dimethyltyrosin). MOTS-c wirkt über AMPK-Signaling und Genexpression; Elamipretide wirkt durch direkte Bindung an Cardiolipin in der inneren Mitochondrienmembran zur Stabilisierung von Cristae und respiratorischen Superkomplexen.
Wie wirkt Elamipretide mechanistisch?
Elamipretide bindet reversibel an Cardiolipin, das anionische Signaturphospholipid der inneren Mitochondrienmembran. Studien berichten, dass das alternierende aromatisch-kationische Motiv des Peptids (D-Arg, Tmt, Lys, Phe) eine elektrostatisch + hydrophob stapelnde Grenzfläche zur Cardiolipin-Kopfgruppe erzeugt. Cardiolipin-gebundenes Elamipretide stabilisiert die Cristae-Geometrie, verhindert, dass der Cytochrom-c-Cardiolipin-Komplex die Cardiolipin-Acyl-Ketten peroxidiert, und bewahrt die Assemblierung der Komplex-I-III-IV-Superkomplexe. Entscheidend ist, dass die mitochondriale Akkumulation NICHT vom Membranpotential ΔΨm abhängt, was Elamipretide von triphenylphosphonium-basierten Mitochondrien-Verbindungen (z. B. MitoQ) unterscheidet.
Haben die Phase-3-Studien Erfolg gehabt?
Mehrheitlich nicht — mit einer entscheidenden Ausnahme. MMPOWER-3 (primäre mitochondriale Myopathie, n = 218) verfehlte beide Co-Primärendpunkte. EMBRACE-STEMI (STEMI-Reperfusion, n = 300) verfehlte den CK-MB-Infarktgrößen-Endpunkt. PROGRESS-HF (HFrEF, n = 71) verfehlte den LVESV-Endpunkt. ReCLAIM-2 (trockene AMD, n = 176) zeigte minimale Zwischengruppen-Differenzen. Die Ausnahme war TAZPOWER (Barth-Syndrom, n = 12): Auch hier wurde der randomisierte Cross-over-Primärendpunkt verfehlt, aber die offene Verlängerung zu Woche 36 (und über 168 Wochen) zeigte klinisch bedeutsame und dauerhafte Verbesserungen — und diese Daten waren die Grundlage der beschleunigten FDA-Zulassung. ReNEW / SPIAM-301 (NCT06373731) ist das aktive Phase-3-Konfirmationsprogramm in trockener AMD; primärer Studienabschluss voraussichtlich August 2027.
Was sind die häufigsten Nebenwirkungen, die in Forschungssettings beobachtet wurden?
Über das gesamte Phase-2/3-Programm war der dominante Verträglichkeitsbefund die lokale Reaktion an der Injektionsstelle (Pruritus, Erythem, Induration, Hypästhesie) bei subkutaner Verabreichung. Die häufigsten systemischen unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit und Müdigkeit. Hypersensitivitätsreaktionen sind als Warnhinweise auf dem FORZINITY-US-Label gelistet. Die Langzeit-Verträglichkeit über die TAZPOWER-168-Wochen-Verlängerung war günstig.

Verwandte Peptide

MOTS-c

≥98%

Mitochondrial-derived peptide (MDP) — Mitochondrien-/Langlebigkeitsforschung

Mitochondrial-abgeleitetes Peptid (MDP) — natürliches 16-Aminosäure-Peptid (MRWQEMGYIFYPRKLR), das von einem kleinen offenen Leserahmen innerhalb des humanen MT-RNR1 (12S mt-rRNA) auf der mitochondrialen DNA (mtDNA) kodiert wird; nicht auf nukleärer DNA (not nuclear DNA). Erstes MDP mit definierter systemischer Stoffwechselrolle (AMPK-Aktivierung). Nicht von der FDA oder EMA zugelassen. Seit 2024 auf der WADA-Verbotsliste (Klasse S4, AMPK-Aktivatoren). Ausschließlich für Forschungszwecke.

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Epitalon

≥98%

Synthetisches Pineal-Tetrapeptid (AEDG, Bioregulator-Klasse — Mitochondrien-/Langlebigkeitsforschung)

Synthetisches Tetrapeptid Ala-Glu-Asp-Gly (AEDG), modelliert auf der aktiven Fraktion des bovinen Pineal-Extrakts Epithalamin. In-vitro-Telomerase-Befunde wurden 2025 unabhängig repliziert; humane Daten beschränken sich auf kleine, einzentrige offene Beobachtungsstudien aus einer einzigen Forschungsgruppe. Ausschließlich für Forschungszwecke; nicht von FDA oder EMA zugelassen.

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Thymosin Alpha-1

≥98%

Thymisches Peptidhormon-Analogon / Immunmodulator (Slug: immune-other; pleiotroper TLR2/TLR9-vermittelter Effekt, kein klassischer Einzelrezeptor-Agonist)

Synthetisches 28-Aminosäuren-N-acetyliertes Thymuspeptid (Thymalfasin / Zadaxin); pleiotroper Immunmodulator über TLR2/TLR9 — in 35+ Ländern (Italien, China, Vietnam, Mexiko u.a.) als Zadaxin für chronische Hepatitis B und als Impfadjuvans bei immunkompromittierten Patienten zugelassen, in den USA jedoch nicht — dort liegen lediglich Orphan-Drug-Designationen vor.

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